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Orthotopic Mouse Model of Colorectal Cancer

The traditional subcutaneous tumor model is less than ideal for studying colorectal cancer. Orthotopic mouse models of colorectal cancer, which feature ...

Peptide YY (PYY) is a naturally occurring gut hormone with mostly inhibitory actions on multiple tissue targets. PYY has been identified in several carcinoid tumors and a decreased expression of PYY may be relevant to the development and progression of colon adenocarcinoma. Treatment with PYY decreases growth in pancreatic and breast tumors, most likely through a reduction in intracellular cAMP. In cancer patients, PYY may also improve malnutrition that results from iatrogenic causes or cachexia associated with advanced disease. PYY plays a significant role in multiple aspects of cancer from regulation of cell growth to potential therapeutic applications.

Peptide YY and cancer: current findings and potential clinical applications.

Peptide YY und Krebs: aktuelle Erkenntnisse und m&#xF6;gliche klinische Anwendungen.

Recent studies indicate that cyclooxygenase-2 (COX-2) is overexpressed in pancreatic adenocarcinoma and may play a critical role in this rapidly progressing form of cancer. A human pancreatic adenocarcinoma cell line, Mia PaCa-2, was incubated for 18 hours with 5 micromol/L of rofecoxib (Vioxx), a selective COX-2 inhibitor. Total RNA was isolated and gene expression analyzed by DNA microarray chips. In a separate experiment, athymic mice were orthotopically injected with 7.5 x 10(5) Mia PaCa-2 cells through a minilaparotomy. After 1 month, laparotomy was repeated to measure tumor size, and mice were randomized to receive reformulated rodent chow containing either 12.5 mg/kg/day of rofecoxib or no drug for 21 days. Tumor growth was assessed by comparing volume before and after treatment. In vitro, rofecoxib decreased gene expression of cyclin D1/PRAD1, a key component of cell cycle progression, while increasing expression of several cell cycle arrest genes, including p21/WAF1, p33/ING, GADD34, and GADD45 (P < 0.05). In vivo, tumor growth was significantly reduced in treated vs. control mice (P < 0.05). No systemic toxicity was observed in mice receiving rofecoxib. These data suggest that rofecoxib slows the growth of human pancreatic cancer through changes in gene expression that favor cell cycle arrest.

Selective cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib (Vioxx) induces expression of cell cycle arrest genes and slows tumor growth in human pancreatic cancer.

Selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer Rofecoxib (Vioxx) induziert die Expression von Genen des Zellzyklus und verlangsamt das Tumorwachstum in humanen Pankreaskarzinom.

Indocyanine green (ICG) is a clinically-approved, water-soluble dye that generates reactive singlet oxygen when activated by infrared light. Infrared light offers the advantage of deeper tissue penetration making ICG photodynamic therapy (PDT) ideal for treatment of intra-abdominal cancers such as pancreatic adenocarcinoma.

Infrared laser activation of indocyanine green inhibits growth in human pancreatic cancer.

Infrarot-Laser-Aktivierung von Indocyaningr&#xFC;n hemmt Wachstum in humanen Pankreaskarzinom.

Polymeric carriers designed to encapsulate protein antigens have great potential for improving the efficacy of vaccines and immunotherapeutics for diseases such as cancer. We recently developed a carrier system based on polyacrylamide hydrogel microparticles cross-linked with acid-labile moieties. After being phagocytosed by antigen-presenting cells, the protein encapsulated within the carrier is released and processed for subsequent presentation of antigenic epitopes. To understand the impact of particle size on the activation of T-cells following uptake by antigen-presenting cells, particles with mean diameters of 3.5 microm and 35 nm encapsulating a model protein antigen were synthesized by emulsion and microemulsion based polymerization techniques, respectively. In vivo tests demonstrated that both sizes of particles were effective at stimulating the proliferation of T-cells and were capable of generating an antigen-specific cytotoxic T-cell response when coadministered with immunostimulatory DNA. Contrary to previous reports in the literature, our results suggest that there is no significant difference in the magnitude of T-cell activation for the two sizes of particles used in these experiments. This disparity in findings may be related to fundamental differences in material properties of the carriers used in these studies, such as the hydrophilicity of the polyacrylamide particles described here versus the hydrophobic nature of carriers investigated by other groups.

T-cell activation by antigen-loaded pH-sensitive hydrogel particles in vivo: the effect of particle size.

Polymeren Tr&auml;ger entworfen, um Protein-Antigene Kapseln haben ein gro&szlig;es Potenzial zur Verbesserung der Wirksamkeit von Impfstoffen und Immunotherapeutika f&uuml;r Krankheiten wie Krebs. Wir entwickelte k&uuml;rzlich ein Tr&auml;gersystem, basierend auf Polyacrylamid-Hydrogel-Mikropartikel vernetzt mit S&auml;ure-labil Polymerharze. Nachdem von Antigen-pr&auml;sentierenden phagozytierte werden Zellen, das Protein in gekapselt der Luftfrachtf&uuml;hrer ist freigegeben und f&uuml;r nachfolgende Darstellung von Antigen Epitopes verarbeitet. Die Auswirkung der Partikelgr&ouml;&szlig;e auf die Aktivierung der T-Zellen zu verstehen folgende Aufnahme durch Antigen-pr&auml;sentierenden Zellen, Partikel mit einem mittleren Durchmesser von 3,5 Microm und 35 nm kapselt eine Modell-Proteinantigen wurden synthetisiert, Emulsion und Mikroemulsion basierte Polymerisation Techniken, beziehungsweise. In-vivo-Tests gezeigt, dass beide Gr&ouml;&szlig;en der Partikel effektiv bei der F&ouml;rderung der Verbreitung von T-Zellen und f&auml;hig eine Antigen-spezifische zytotoxische T-Zelle Antwort waren wenn mit immunstimulierendes DNA coadministered zu erzeugen. Im Gegensatz zu fr&uuml;heren Berichten in der Literatur zufolge unsere Ergebnisse gibt es keinen signifikanten Unterschied in der Gr&ouml;&szlig;enordnung der T-Zell-Aktivierung f&uuml;r die zwei Gr&ouml;&szlig;en Teilchen in diesen Experimenten verwendet. Diese Ungleichheit der Ergebnisse kann auf grundlegende Unterschiede der Materialeigenschaften der Fluggesellschaften verwendet, die in diesen Studien, wie die Hydrophilie der Polyacrylamid-Teilchen, die hier beschriebenen gegen&uuml;ber der hydrophoben Natur der Fluggesellschaften, die von anderen Gruppen untersucht zusammenh&auml;ngen.

T-Zell-Aktivierung von Antigen-geladen pH-Sensitive Hydrogel-Partikel in-vivo: die Wirkung der Partikelgr&ouml;&szlig;e.

Protein-based vaccines have been explored as a safer alternative to traditional weakened or killed whole organism based vaccination strategies and have been investigated for their ability to activate the immune system against certain cancers. For optimal stimulation of T lymphocytes, protein-based vaccines should deliver protein antigens to antigen presenting cells in the context of appropriate immunostimulatory signals, thus mimicking actual pathogens. In this report, we describe the synthesis, characterization, and biological evaluation of immunostimulatory acid-degradable microparticles, which are suitable delivery vehicles for use in protein-based vaccines and cancer immunotherapy. Using a 3' conjugation strategy, we optimized the attachment of immunostimulatory CpG DNA to our vaccine carriers and demonstrated that under acidic conditions similar to those found in endosomal compartments, these new particles were capable of simultaneously releasing a model protein antigen and a CpG DNA adjuvant. We found in an in vivo cytotoxicity assay that the co-encapsulation of ovalbumin, a model antigen, and immunostimulatory agent in the same particle led to superior cytotoxic T lymphocyte activity compared to particles coadministered with adjuvant in an unbound form. In addition, we investigated the ability of these acid-degradable particles to induce protective immunity in the MO5 murine melanoma model and found that they were effective until tumor escape, which appeared to result from a loss of antigen expression by the cancer cells due to in vivo selection pressure.

In vivo studies on the effect of co-encapsulation of CpG DNA and antigen in acid-degradable microparticle vaccines.

Protein-basierte Impfstoffe haben erforscht, eine sicherere Alternative zu traditionellen geschw&auml;cht oder ganzen Organismus basiert Impfstrategien get&ouml;tet und haben f&uuml;r ihre F&auml;higkeit zur Aktivierung des Immunsystems gegen bestimmte Krebsarten untersucht worden. F&uuml;r optimale Stimulation von T-Lymphozyten sollte Protein-basierte Impfstoffe Protein-Antigene an Antigen pr&auml;sentiert Zellen im Rahmen der entsprechenden immunstimulierendes Signale, so imitiert tats&auml;chlichen Erreger liefern. In diesem Bericht beschreiben wir die Synthese, Charakterisierung und biologische Beurteilung von immunstimulierendes S&auml;ure abbaubare Mikropartikel, die geeignete Lieferfahrzeuge f&uuml;r Protein-basierte Impfstoffe und Krebs-Immuntherapie sind. Bei eine Konjugation Strategie 3&#39; wir optimiert die Befestigung der immunstimulierendes CpG-DNA zu unserem Impfstoff-Tr&auml;gern und gezeigt, dass unter sauren Bedingungen &auml;hnlich denen in Endosomen F&auml;cher, diese neuen Teilchen gleichzeitig freigeben ein Modell Proteinantigen und einer CpG-DNA-Adjuvans geeignet waren. Wir fanden in einer in-vivo Zytotoxizit&auml;t Probe, dass die Co-encapsulation von Eieralbumin, Modell Antigen und immunstimulierendes Agent in der gleichen Partikel f&uuml;hrte zu &uuml;berlegen zytotoxischen T-Lymphozyten Aktivit&auml;t im Vergleich zu Teilchen mit Adjuvans in einem ungebundenen Formular coadministered. Dar&uuml;ber hinaus untersuchen wir die F&auml;higkeit dieser S&auml;ure abbaubare Partikel zu induzieren sch&uuml;tzende Immunit&auml;t im MO5 murinen Melanom Modell und fand, dass sie effektiv bis Tumor Flucht, die erschien waren das Ergebnis eines Verlustpreis von Antigen-Ausdruck, durch die Krebszellen durch in-vivo Selektionsdruck.

In-Vivo-Untersuchungen &uuml;ber die Auswirkungen der Co-encapsulation von CpG-DNA und Antigen in S&auml;ure abbaubare Mikropartikel-Impfstoffen.

Vaccination with tumor Ags has not been an effective treatment for solid tumors. The goal of the current study was to determine whether a combination of vaccination and hematopoietic cell transplantation (HCT) can effectively treat primary, disseminated, or metastatic CT26 and MC38 murine colon tumors. Vaccination of tumor-bearing mice with irradiated tumor cells and CpG adjuvant failed to alter progressive tumor growth. However, mice bearing primary, disseminated lung, or metastatic liver tumors were uniformly cured after administration of total body irradiation, followed by the transplantation of hematopoietic progenitor cells and T cells from syngeneic, but not allogeneic vaccinated donors. Requirements for effective treatment of tumors included irradiation of hosts, vaccination of donors with both tumor cells and CpG, transfer of both CD4(+) and CD8(+) T cells along with progenitor cells, and ability of donor cells to produce IFN-gamma. Irradiation markedly increased the infiltration of donor T cells into the tumors, and the combined irradiation and HCT altered the balance of tumor-infiltrating cells to favor CD8(+) effector memory T cells as compared with CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) T regulatory cells. The combination of vaccination and autologous hematopoietic cell transplantation was also effective in treating tumors. In conclusion, these findings show that otherwise ineffective vaccination to solid nonhematologic tumors can be dramatically enhanced by HCT.

Ineffective vaccination against solid tumors can be enhanced by hematopoietic cell transplantation.

Impfung mit Tumor Ags wurde keine wirksame Behandlung f&uuml;r soliden Tumoren. Das Ziel der aktuellen Studie war zu bestimmen, ob eine Kombination von Impfung und h&auml;matopoetischen Stammzelltransplantation (HCT) prim&auml;re, disseminierte oder metastasierendem CT26 und MC38 murinen Doppelpunkt Tumoren effektiv behandeln kann. Impfung von Tumor-tragenden M&auml;usen mit bestrahlten Tumorzellen und CpG Adjuvans Fehler beim progressiven Tumorwachstum zu &auml;ndern. Jedoch wurden M&auml;use mit prim&auml;ren, disseminierte Lungenkrebs oder metastasierendem Leber Tumoren einheitlich nach Verabreichung des Textk&ouml;rpers Bestrahlung, gefolgt von der Transplantation von h&auml;matopoetischen Vorl&auml;uferzellen und T-Zellen von syngenen, aber nicht allogene geimpften Spender geheilt. Voraussetzungen f&uuml;r die wirksame Behandlung von Tumoren enthalten Bestrahlung der Wirte, Impfung von Spendern mit Tumorzellen und CpG, transfer von CD4(+) und CD8(+) T Zellen zusammen mit Vorl&auml;uferzellen und F&auml;higkeit der Spenderzellen, IFN-Gamma zu produzieren. Bestrahlung deutlich gestiegen, die Infiltration der T-Spenderzellen in den Tumoren, und die kombinierten Bestrahlung und HCT ver&auml;ndert das Gleichgewicht der Tumor-infiltrierende Zellen, CD8(+) Speicher T-Effektorzellen im Vergleich zu regulatorischen CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) T-Zellen zu bevorzugen. Die Kombination von Impfung und autologen h&auml;matopoetischen Stammzelltransplantation war auch bei der Behandlung von Tumoren. Abschlie&szlig;end zeigen diese Ergebnisse, dass sonst unwirksam Impfung zu soliden h&auml;matologischen Tumoren von HCT dramatisch verbessert werden kann.

Unwirksame Impfung gegen soliden Tumoren kann durch h&auml;matopoetischen Stammzelltransplantation verbessert werden.

The most common preclinical models of pancreatic adenocarcinoma utilize human cells or tissues that are xenografted into immunodeficient hosts. Several immunocompetent, genetically engineered mouse models of pancreatic cancer exist; however, tumor latency and disease progression in these models are highly variable. We sought to develop an immunocompetent, orthotopic mouse model of pancreatic cancer with rapid and predictable growth kinetics.

Development of an orthotopic model of invasive pancreatic cancer in an immunocompetent murine host.

Die h&auml;ufigsten pr&auml;klinische Modelle des Pankreas Adenokarzinoms nutzen menschliche Zellen oder Gewebe, die xenografted in immungeschw&auml;chte Hosts sind. Mehrere immunkompetenten, gentechnisch ver&auml;nderte Mausmodelle von Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs existieren; Tumor-Latenz und Fortschreiten der Krankheit in diesen Modellen sind jedoch sehr unterschiedlich. Wir wollten eine immunkompetenten, Orthotopic-Maus-Modell von Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs mit rapid und vorhersagbare Wachstum Kinetik zu entwickeln.

Entwicklung eines Modells Orthotopic invasive Bauchspeicheldr&uuml;senkrebs in einem immunkompetenten murinen Host.

Long-term survivors after immunotherapy for metastatic melanoma.

Langfristige &Uuml;berlebende nach der Immuntherapie bei metastasierendem Melanom.

Zwei Patienten mit Riesen, 8 cm und 19 cm Melanom der oberen Extremit&auml;t, bzw. werden vorgestellt und diskutiert. Beide Patienten hatten vernachl&auml;ssigt ihre Tumore und suchte &auml;rztliche Behandlung nur nach dem Auftreten der Symptome belastend (z. B. Blutungen). Tastbare Lymphknoten auf k&ouml;rperliche Untersuchung gefunden wurden, aber keine Anzeichen f&uuml;r Fernmetastasen wurde auf imaging-Studien trotz solch enormen prim&auml;ren Tumoren festgestellt. Beide Patienten unterzog sich aggressive Behandlung, einschlie&szlig;lich vollst&auml;ndige chirurgische Resektion des Prim&auml;rtumors und der ipsilateralen axill&auml;ren Lymphknoten-Dissektion. Ein Patient hatte keine Hinweise auf Lokalrezidiv, aber Metastasen bei 6 Monaten Follow-up entwickelt. Der andere Patient entwickelt Lokalrezidiv und Fernmetastasen innerhalb von 2 Monaten nach Resektion.

Riesen kutane Melanome: Beweise f&uuml;r prim&auml;re Tumor induzierte Tumore in metastasiertem Websites?

Two patients with giant, 8 cm and 19 cm melanomas of the upper extremity, respectively, are presented and discussed. Both patients had neglected their tumours and sought medical attention only after the appearance of distressing symptoms (for example, bleeding). Palpable lymph nodes were found on physical examination but no evidence of distant metastases was noted on imaging studies despite such enormous primary tumours. Both patients underwent aggressive treatment, including complete surgical resection of the primary tumour and ipsilateral axillary lymph node dissection. One patient had no evidence of local recurrence, but developed metastatic disease at 6 months follow-up. The other patient developed local recurrence and distant metastases within 2 months of resection.

Giant cutaneous melanomas: evidence for primary tumour induced dormancy in metastatic sites?

Retroperitoneal tumors are often massive and can involve adjacent organs and/or vital structures, making them difficult to resect. Completeness of resection is within the surgeon's control and critical for long-term survival, particularly for malignant disease. Few studies directly address strategies for complete and safe resection of challenging retroperitoneal tumors.

Complete and safe resection of challenging retroperitoneal tumors: anticipation of multi-organ and major vascular resection and use of adjunct procedures.

Retroperitoneale Tumoren sind oft massive und angrenzende Organe und/oder lebenswichtige Strukturen, so dass sie schwer zu resect beinhalten k&ouml;nnen. Vollst&auml;ndigkeit der Resektion ist innerhalb des Chirurgen-Steuerelements und kritisch f&uuml;r das langfristige &Uuml;berleben, insbesondere f&uuml;r b&ouml;sartige Erkrankung. Einige Studien sprechen direkt Strategien f&uuml;r die vollst&auml;ndige und sichere Resektion von anspruchsvollen retroperitoneale Tumoren.

Vollst&auml;ndige und sichere Resektion von anspruchsvollen retroperitoneale Tumoren: Vorfreude auf multi-organ und gro&szlig;en Kreislauf Resektion und die Nutzung der Adjunkte.

Article	Year
Peptide YY and cancer: current findings and potential clinical applications. Peptides\| PubMed ID: 11825654	2002
Selective cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib (Vioxx) induces expression of cell cycle arrest genes and slows tumor growth in human pancreatic cancer. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract\| PubMed ID: 12504222	2002
Infrared laser activation of indocyanine green inhibits growth in human pancreatic cancer. Pancreas\| PubMed ID: 14508139	2003
T-cell activation by antigen-loaded pH-sensitive hydrogel particles in vivo: the effect of particle size. Bioconjugate chemistry\| PubMed ID: 19102625	2009
In vivo studies on the effect of co-encapsulation of CpG DNA and antigen in acid-degradable microparticle vaccines. Molecular pharmaceutics\| PubMed ID: 19415922	2009
Ineffective vaccination against solid tumors can be enhanced by hematopoietic cell transplantation. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)\| PubMed ID: 19890041	2009
Development of an orthotopic model of invasive pancreatic cancer in an immunocompetent murine host. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research\| PubMed ID: 20534740	2010
Long-term survivors after immunotherapy for metastatic melanoma. Immunology letters\| PubMed ID: 21596063	2011
Giant cutaneous melanomas: evidence for primary tumour induced dormancy in metastatic sites? BMJ case reports\| PubMed ID: 21977058	2009
Complete and safe resection of challenging retroperitoneal tumors: anticipation of multi-organ and major vascular resection and use of adjunct procedures. World journal of surgical oncology\| PubMed ID: 22054416	2011

William Tseng

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