Gastrointestinal Motility Monitor (GIMM)

The Gastrointestinal Motility Monitor (GIMM; Catamount Research and Development; St. Albans, VT) is an in vitro system that monitors propulsive motility ...

Serotonergic receptor binding is altered in the medullary serotonergic nuclei, including the paragigantocellularis lateralis (PGCL), in many infants who die of sudden infant death syndrome (SIDS). The PGCL receives inputs from many sites in the caudal brainstem and projects to the spinal cord and to more rostral areas important for arousal and vigilance. We have shown previously that local unilateral nonspecific neuronal inhibition in this region with GABA(A) agonists disrupts sleep architecture. We hypothesized that specifically inhibiting serotonergic activity in the PGCL would result in less sleep and heightened vigilance. We analyzed sleep before and after unilaterally dialyzing the 5-HT1A agonist (+/-)-8-hydroxy-2-(dipropylamino)-tetralin (8-OH-DPAT) into the juxtafacial PGCL in conscious newborn piglets. 8-OH-DPAT dialysis resulted in fragmented sleep with an increase in the number and a decrease in the duration of bouts of nonrapid eye movement (NREM) sleep and a marked decrease in amount of rapid eye movement (REM) sleep. After 8-OH-DPAT dialysis, there were decreases in body movements, including shivering, during NREM sleep; body temperature and heart rate also decreased. The effects of 8-OH-DPAT were blocked by local pretreatment with N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-2-pyridinylcyclohexane-carboxamide, a selective 5-HT1A antagonist. Destruction of serotonergic neurons with 5,7-DHT resulted in fragmented sleep and eliminated the effects of subsequent 8-OH-DPAT dialysis on REM but not the effects on body temperature or heart rate. We conclude that neurons expressing 5-HT1A autoreceptors in the juxtafacial PGCL are involved in regulating or modulating sleep. Abnormalities in the function of these neurons may alter sleep homeostasis and contribute to the etiology of SIDS.

Inhibition of serotonergic neurons in the nucleus paragigantocellularis lateralis fragments sleep and decreases rapid eye movement sleep in the piglet: implications for sudden infant death syndrome.

Serotonergen Rezeptor-Bindung wird in den medull&auml;ren serotonergen Kernen, einschlie&szlig;lich der Paragigantocellularis Lateralis (PGCL), bei vielen Kleinkindern ver&auml;ndert, die von pl&ouml;tzlichen Kindstod (SIDS) zu sterben. Der PGCL empf&auml;ngt Eingaben von vielen Seiten in die kaudale Hirnstamm und Projekte, um das R&uuml;ckenmark und mehr K&ouml;rperabschnitt Bereichen wichtig f&uuml;r Erregung und Wachsamkeit. Wir haben zuvor, dass lokale einseitige unspezifische neuronale gezeigt, dass die Hemmung in dieser Region mit GABA(A) Agonisten st&ouml;rt Schlaf-Architektur. Wir die Hypothese, dass speziell Hemmung serotonergen Aktivit&auml;t in der PGCL weniger Schlaf und erh&ouml;hte Wachsamkeit f&uuml;hren w&uuml;rde. Wir analysierten Schlaf vor und nach der einseitig dialyzing der 5-HT1A-Agonist (+/-) -8-hydroxy - 2-(Dipropylamino)-Tetrahydronaphthalin (8-OH-DPAT) in der Juxtafacial PGCL in bewusste neugeborener Ferkel. 8-OH-DPAT Dialyse f&uuml;hrte zu fragmentierten Schlaf mit einer Zunahme der Zahl und einer Verringerung der Dauer der Anf&auml;lle von nonrapid Auge Bewegung (NREM) Schlaf und einen deutlichen R&uuml;ckgang der Menge der REM-Schlaf (REM) Schlaf. Nach 8-OH-DPAT-Dialyse gab es R&uuml;ckg&auml;nge bei Bewegungen des K&ouml;rpers, einschlie&szlig;lich zitternd, w&auml;hrend des NREM-Schlafes; K&ouml;rpertemperatur und Herzfrequenz sank ebenfalls. Die Auswirkungen von 8-OH-DPAT wurden von lokalen Vorbehandlung mit N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-2-pyridinylcyclohexane-carboxamide, ein selektiver 5-HT1A-Rezeptorantagonist blockiert. Zerst&ouml;rung der serotonergen Neuronen mit 5,7-DHT zu fragmentierten Schlaf und eliminiert die Auswirkungen der nachfolgenden 8-OH-DPAT-Dialyse auf REM aber nicht die Auswirkungen auf K&ouml;rpertemperatur oder Herzfrequenz. Wir schlie&szlig;en, dass Neuronen ausdr&uuml;ckt 5-HT1A-Autoreceptors in der Juxtafacial PGCL den Regulierung oder modulierenden Schlaf, beteiligt sind. Abweichungen in der Funktion diese Neuronen k&ouml;nnen Schlaf Hom&ouml;ostase ver&auml;ndern und dazu beitragen, die Ursache von SIDS.

Hemmung der serotonergen Neuronen in den Kern Paragigantocellularis Lateralis Fragmente Schlaf und nimmt der REM-Schlaf in der Ferkel: Implikationen f&uuml;r den pl&ouml;tzlichen Kindstod.

Dual-probe in vivo microdialysis was used to explore the relationships between the two midbrain raphÃ© nuclei, raphÃ© dorsalis (DRN) and raphÃ© medianus (MRN). Infusion of the excitatory neurotransmitter glutamate (10 mM) into the dorsal raphÃ© nucleus produced a large increase in the extracellular 5-HT (5-HT(ext)) in the dorsal raphÃ© (1400% of control values) that was limited to the time of infusion. This was followed by a significant decrease in extracellular 5-HT below baseline levels that continued for the duration of the experiment (3 h). Extracellular 5-HT (5-HT(ext)) was also increased to 500% of control values in the median raphÃ© nucleus following infusion of 10 mM glutamate (GLU) into the dorsal raphÃ© nucleus. Infusion of the competitive NMDA receptor antagonist AP5 prior to and during infusion of GLU into the DRN resulted in a decrease in the response to GLU in the DRN and an antagonism of the increase of 5-HT(ext) in the MRN. Infusion of 10mM GLU into the lateral midbrain tegmentum, an area of the brain just lateral to the DRN, also increased 5-HT(ext) in the probe in the lateral midbrain tegmentum (900% of control) but did not alter 5-HT(ext) in the MRN. When glutamate was infused into the MRN, 5-HT(ext) was also increased to 1400% of control in a time course similar to that seen with infusion of GLU into the DRN. Infusion of glutamate into the MRN, however, did not alter the 5-HT(ext) in the DRN. These data suggest a serotonergic innervation of the median raphÃ© nucleus by the dorsal raphÃ© nucleus. A reciprocal innervation from the median raphÃ© to the dorsal raphÃ© is not mediated by glutamate, does not appear to be serotonergic, and does not regulate extracellular serotonin in the dorsal raphÃ©.

Functional interrelations between nucleus raphÃ© dorsalis and nucleus raphÃ© medianus: a dual probe microdialysis study of glutamate-stimulated serotonin release.

Dual-Probe in-vivo Microdialysis wurde verwendet, um die Beziehungen zwischen zwei Mittelhirn Raph&eacute; Kerne, Raph&eacute; Dorsalis (DRN) und Raph&eacute; erkunden Medianus (MRN). Infusion von der erregenden Neurotransmitter Glutamat (10 mM) in den Zellkern der dorsalen Raph&eacute; produziert eine starke Zunahme der extrazellul&auml;ren 5-HT (5-HT(ext)) in der dorsalen Raph&eacute; (1400 % Control-Werte), die beschr&auml;nkte sich auf die Zeit der Infusion. Es folgten ein betr&auml;chtlicher R&uuml;ckgang der extrazellul&auml;ren 5-HT unterhalb der Grundlinie Werte, die f&uuml;r die Dauer des Experiments (3 Std.) weiter. Extrazellul&auml;re 5-HT (5-HT(ext)) wurde auch auf 500 % der Control-Werte in der medianen Raph&eacute; Kern nach Infusion von 10 mM Glutamat (GLU) in den Zellkern der dorsalen Raph&eacute; erh&ouml;ht. Infusion von den wettbewerbsf&auml;higen NMDA-Antagonisten AP5 vor und w&auml;hrend der Infusion von GLU in die DRN f&uuml;hrte zu eine Abnahme in der Antwort an GLU in dem DRN und einen Antagonismus der Erh&ouml;hung des 5-HT(ext) in der MRN. Infusion von 10 mM GLU in der seitlichen Mittelhirn Tegmentum, ein Bereich des Gehirns nur seitlich auf die DRN auch erh&ouml;hte 5-HT(ext) in der Sonde in die seitlichen Mittelhirn Tegmentum (900 % der Kontrolle) aber 5-HT(ext) die MRN nicht &auml;ndern. Wenn Glutamat in der MRN infundiert wurde, war 5-HT(ext) auch auf 1400 % des Steuerelements in einem zeitlichen Verlauf &auml;hnlich mit Infusion von GLU in die DRN erh&ouml;ht. Infusion von Glutamat in der MRN, jedoch nicht die 5-HT(ext) in die DRN &auml;ndern. Diese Daten legen nahe, eine serotonergen Innervation des medianen Raph&eacute; Kerns durch den dorsalen Raph&eacute;-Kern. Eine reziproke Innervation aus dem Median Raph&eacute; auf der dorsalen Raph&eacute; wird nicht durch Glutamat vermittelt, erscheint nicht serotonergen sein und regelt nicht die extrazellul&auml;re Serotonin in den dorsalen Raph&eacute;.

Funktionalen Beziehungen zwischen Zellkern Raph&eacute; Dorsalis und Kern Raph&eacute; Medianus: eine dual Sonde Microdialysis Studie der Glutamat-stimuliert Serotonin-Freisetzung.

This study was undertaken to investigate neuromuscular transmission in regions of the inflamed colon in which motility is disrupted. Propulsive motility was evaluated in segments of control guinea pigs and those treated 6 days previously with trinitrobenzene sulfonic acid. Intracellular recordings were then obtained from circular muscle cells to examine excitatory and inhibitory junction potentials (EJPs and IJPs). In inflamed preparations, propulsion of fecal pellets was temporarily halted or obstructed at sites of mucosal damage, whereas the propulsive motility was linear in control colons. The amplitudes of evoked and spontaneous IJPs were significantly reduced in ulcerated regions of inflamed preparations, but EJPs were comparable to controls. Pharmacological dissection of the IJP revealed that the purinergic component was reduced, while the nitrergic IJP was slightly increased. Furthermore, the reduction in the purinergic IJP in inflamed preparations persisted in the presence of hexamethonium, suggesting that the deficit involved the inhibitory motor neuron and/or smooth muscle. Nerve fibre density was not altered in the circular muscle, and pre-contracted rings of inflamed colon relaxed normally to ATP, suggesting that the deficit involves altered ATP release and/or degradation. The P2Y(1) receptor antagonist MRS2179 slowed propulsive motility indicating that decreased purinergic neuromuscular transmission could contribute to the inflammation-induced motor deficit. We conclude that purinergic inhibitory neuronal input to the circular muscle is selectively reduced in regions of the colon in experimental colitis where the mucosa is damaged, and this is likely to contribute to altered motility in colitis by diminishing downstream relaxation during the peristaltic reflex.

Purinergic neuromuscular transmission is selectively attenuated in ulcerated regions of inflamed guinea pig distal colon.

Diese Studie wurde unternommen, um die neuromuskul&auml;re &Uuml;bertragung in Regionen des entz&uuml;ndeten Dickdarms zu untersuchen, in denen Motilit&auml;t gest&ouml;rt wird. Antreibende Motilit&auml;t wurde in Segmente Steuerelement Meerschweinchen ausgewertet und 6 Tage zuvor mit Trinitrobenzene Sulfonic Acid behandelt. Intrazellul&auml;re Aufnahmen wurden dann von kreisf&ouml;rmigen Muskelzellen exzitatorischen und inhibitorischen Junction Potentiale (EJPs und IJPs) untersuchen erreicht. In entz&uuml;ndeten Pr&auml;parate Antrieb von f&auml;kalen Pellets vor&uuml;bergehend angehalten oder behindert an Standorten der Schleimhaut Schaden, w&auml;hrend die antreibende Motilit&auml;t linear im Steuerelement Doppelpunkte war. Die Amplituden der evozierten und spontane IJPs wurden in ulzeriert Regionen der entz&uuml;ndeten Vorbereitungen deutlich reduziert, aber EJPs waren vergleichbar mit Steuerelementen. Pharmakologische Dissektion der die IJP ergab, dass die Purinergic Komponente reduziert wurde, w&auml;hrend die Nitrergic, die IJP leicht erh&ouml;ht wurde. Dar&uuml;ber hinaus beibehalten die Verringerung der Purinergic IJP entz&uuml;ndeten Vorbereitungen in Anwesenheit von Hexamethonium, was darauf hindeutet, dass das Defizit der hemmenden Motoneuron und/oder Glatter Muskelzellen beteiligt. Nerv Faser Dichte wurde nicht ge&auml;ndert, in der Runde Muskel und pre-contracted Ringe des entz&uuml;ndeten Dickdarms entspannt, normalerweise um ATP, was darauf hindeutet, dass das Defizit ver&auml;nderte ATP-Freisetzung und/oder Minderung der Qualit&auml;t geht. Der P2Y(1)-Rezeptor-Antagonisten MRS2179 verlangsamt antreibende Motilit&auml;t, die darauf hinweist, dass verminderte Purinergic neuromuskul&auml;re &Uuml;bertragung der Entz&uuml;ndung induziert motor Defizit beitragen k&ouml;nnte. Wir schlie&szlig;en, dass Purinergic hemmenden neuronalen Input f&uuml;r die kreisf&ouml;rmigen Muskeln gezielt in Regionen des Dickdarms in experimentellen Kolitis reduziert wird, wo die Schleimhaut besch&auml;digt ist und dies wird wahrscheinlich durch abnehmenden nachgeschaltete Entspannung w&auml;hrend der peristaltischen Reflex zur ver&auml;nderten Motilit&auml;t in Kolitis beizutragen.

Purinergic neuromuskul&auml;re &Uuml;bertragung ist selektiv in ulzeriert Regionen von entz&uuml;ndeten Meerschweinchen distalen Colon abgeschw&auml;cht.

Sudden infant death syndrome (SIDS) is postulated to result from abnormalities in brainstem control of autonomic function and breathing during a critical developmental period. Abnormalities of serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]) receptor binding in regions of the medulla oblongata involved in this control have been reported in infants dying from SIDS.

Brainstem serotonergic deficiency in sudden infant death syndrome.

Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) wird postuliert, resultierend aus Anomalien des Hirnstamms Kontrolle &uuml;ber autonome Funktion und Atmung w&auml;hrend einer kritischen Entwicklung Zeit. Anomalien des Serotonin (5-Hydroxytryptamin [5-HT])-Rezeptor-Bindung in Regionen der Medulla Oblongata haben, diese Kontrolle wurden bei Kleinkindern, die an SIDS sterben berichtet.

Hirnstamm serotonergen Mangel an pl&ouml;tzlichen Kindstod.

BACKGROUND & AIMS: 5-hydroxytryptamine (5-HT(4))-receptor agonists promote gastrointestinal motility and attenuate visceral pain, but concerns about adverse reactions have restricted their availability. We tested the hypotheses that 5-HT(4) receptors are expressed in the colonic epithelium and that 5-HT(4) agonists can act intraluminally to increase motility and reduce visceral hypersensitivity. METHODS: Mucosal expression of the 5-HT(4) receptor was evaluated by reverse-transcriptase polymerase chain reaction and immunohistochemical analysis of tissues from 5-HT(4)R(BAC)-enhanced green fluorescent protein mice. Amperometry, histology, and short-circuit current measurements were used to study 5-HT, mucus, and Cl(-) secretion, respectively. Propulsive motility was measured in guinea pig distal colon, and visceromotor responses were recorded in a rat model of colonic hypersensitivity. 5-HT(4) compounds included cisapride, tegaserod, naronapride, SB204070, and GR113808. RESULTS: Mucosal 5-HT(4) receptors were present in the small and large intestines. In the distal colon, 5-HT(4) receptors were expressed by most epithelial cells, including enterochromaffin and goblet cells. Stimulation of the 5-HT(4) receptor evoked mucosal 5-HT release, goblet cell degranulation, and Cl(-) secretion. Luminal administration of 5-HT(4)-receptor agonists accelerated propulsive motility; a 5-HT(4) antagonist blocked this effect. Bath application of 5-HT(4) agonists did not affect motility. Oral or intracolonic administration of 5-HT(4) agonists attenuated visceral hypersensitivity. Intracolonic administration was more potent than oral administration, and was inhibited by a 5-HT(4) antagonist. CONCLUSIONS: Mucosal 5-HT(4)-receptor activation can mediate the prokinetic and antinociceptive actions of 5-HT(4) agonists. Colon-targeted, intraluminal delivery of 5-HT(4) agonists might be used to promote motility and alleviate visceral pain, while restricting systemic bioavailability and resulting adverse side effects.

Activation of Colonic Mucosal 5-HT(4) Receptors Accelerates Propulsive Motility and Inhibits Visceral Hypersensitivity.

Hintergrund &amp; Ziele: 5-Hydroxytryptamin (5-HT(4))-Rezeptor-Agonisten f&ouml;rdern Magen-Darm-Motilit&auml;t und viszeralen Schmerz zu mildern, aber sorgen &uuml;ber Nebenwirkungen haben ihre Verf&uuml;gbarkeit eingeschr&auml;nkt. Wir testeten die Hypothesen, dass 5-HT(4) Rezeptoren in das Kolon Epithel ausgedr&uuml;ckt werden und 5-HT(4)-Agonisten Intraluminally um Beweglichkeit zu erh&ouml;hen und verringern viszeralen &Uuml;berempfindlichkeit handeln k&ouml;nnen. Methoden: Mucosal Ausdruck des 5-HT(4)-Rezeptors wurde durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion und Immunohistochemical Analyse von Gewebe von 5-HT (4) R BAC erh&ouml;hter gr&uuml;n fluoreszierendes Protein M&auml;use ausgewertet. Amperometry, Histologie, und Kurzschluss Strommessungen wurden verwendet, um die 5-HT, Schleim und Cl(-) Sekretion, bzw. zu studieren. Vorw&auml;rts, Motilit&auml;t im distalen Dickdarm Meerschweinchen gemessen wurde, und visceromotor Antworten wurden in einem Rattenmodell f&uuml;r Kolon &Uuml;berempfindlichkeit aufgenommen. 5-HT(4) Verbindungen enthalten Cisaprid, Tegaserod, Naronapride, SB204070 und GR113808. Ergebnisse: Mucosal 5-HT(4) Rezeptoren waren Gegenwart im kleinen und Dickdarm. Im distalen Dickdarm wurden 5-HT(4)-Rezeptoren durch die Epithelzellen, einschlie&szlig;lich Enterochromaffine und Becher-Zellen ausgedr&uuml;ckt. Anregung des 5-HT(4)-Rezeptors hervorgerufen Schleimhaut-5-HT-Version, Goblet Zelle Degranulation und Cl(-) Sekretion. Luminalen Verwaltung von 4-5-HT-Rezeptor-Agonisten beschleunigte vorw&auml;rts Motilit&auml;t; ein 5-HT(4) Antagonist blockiert diesen Effekt. Bad Anwendung des 5-HT(4)-Agonisten hatte keine Auswirkungen auf die Beweglichkeit der Spermien. Oral oder Intracolonic Verwaltungvon 5-HT(4) Agonisten abgeschw&auml;chte viszeralen &Uuml;berempfindlichkeit. Intracolonic Verwaltung war st&auml;rker als orale Verabreichung, und wurde durch ein 5-HT(4) Antagonist gehemmt. Schlussfolgerungen: Mucosal 5-HT-4-Rezeptor-Aktivierung kann die notwendige und antinociceptive Handlungen des 5-HT(4)-Agonisten vermitteln. Doppelpunkt-gezielte, m&ouml;glicherweise Intraluminal Lieferung 5-HT(4)-Agonisten verwendet werden, zur F&ouml;rderung der Motilit&auml;t und verringern viszerale Schmerzen, dabei beschr&auml;nken systemische Bioverf&uuml;gbarkeit und daraus resultierenden Nebenwirkungen.

Article	Year
Inhibition of serotonergic neurons in the nucleus paragigantocellularis lateralis fragments sleep and decreases rapid eye movement sleep in the piglet: implications for sudden infant death s... The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience\| PubMed ID: 16148240	2005
Functional interrelations between nucleus raphÃ© dorsalis and nucleus raphÃ© medianus: a dual probe microdialysis study of glutamate-stimulated serotonin release. Brain research bulletin\| PubMed ID: 18955118	2009
Purinergic neuromuscular transmission is selectively attenuated in ulcerated regions of inflamed guinea pig distal colon. The Journal of physiology\| PubMed ID: 20064853	2010
Brainstem serotonergic deficiency in sudden infant death syndrome. JAMA : the journal of the American Medical Association\| PubMed ID: 20124538	2010
Activation of Colonic Mucosal 5-HT(4) Receptors Accelerates Propulsive Motility and Inhibits Visceral Hypersensitivity. Gastroenterology\| PubMed ID: 22226658	2012

Jill M. Hoffman

Biography

JoVE Journal Publications

Other Publications