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Computer-assisted Large-scale Visualization and Quantification of Pancreatic Islet Mass, Size Distribution and Architecture

The pancreatic islet is a unique micro-organ composed of several hormone secreting endocrine cells such as beta-cells (insulin), alpha-cells (glucagon), ...

Unlike isolated beta-cells, which usually produce continuous spikes or fast and irregular bursts, electrically coupled beta-cells are apt to exhibit robust bursting action potentials. We consider the noise induced by thermal fluctuations as well as that by channel-gating stochasticity and examine its effects on the action potential behavior of the beta-cell model. It is observed numerically that such noise in general helps single cells to produce a variety of electrical activities. In addition, we also probe coupling via gap junctions between neighboring cells, with heterogeneity induced by noise, to find that it enhances regular bursts.

How noise and coupling induce bursting action potentials in pancreatic {beta}-cells.

Wie L&#xE4;rm und Kopplung induzieren Platzen Aktionspotentiale in der Bauchspeicheldr&#xFC;se {beta}-Zellen.

Pancreatic beta-cells are clustered in islets of Langerhans, which are typically a few hundred micrometers in a variety of mammals. In this study, we propose a theoretical model for the growth of pancreatic islets and derive the islet size distribution, based on two recent observations: First, the neogenesis of new islets becomes negligible after some developmental stage. Second, islets grow via a random process, where any cell in an islet proliferates with the same rate regardless of the present size of the islet. Our model predicts either log-normal or Weibull distributions of the islet sizes, depending on whether cells in an islet proliferate coherently or independently. To confirm this, we also measure the islet size by selectively staining islets, which are exposed from exocrine tissues in mice after enzymatic treatment. Indeed revealed are skewed distributions with the peak size of approximately 100 cells, which fit well to the theoretically derived ones. Interestingly, most islets turned out to be bigger than the expected minimal size (approximately 10 or so cells) necessary for stable synchronization of beta-cells through electrical gap-junction coupling. The collaborative behavior among cells is known to facilitate synchronized insulin secretion and tends to saturate beyond the critical (saturation) size of approximately 100 cells. We further probe how the islets change as normal mice grow from young (6 weeks) to adult (5 months) stages. It is found that islets may not grow too large to maintain appropriate ratios between cells of different types. Our results implicate that growing of mouse islets may be regulated by several physical constraints such as the minimal size required for stable cell-to-cell coupling and the upper limit to keep the ratios between cell types. Within the lower and upper limits the observed size distributions of islets can be faithfully regenerated by assuming random and uncoordinated proliferation of each beta-cell at appropriate rates.

Size distribution of mouse Langerhans islets.

Pankreatische Betazellen gruppiert sind in der Langerhans-Inseln, die in der Regel ein paar Hundert Mikrometern in einer Vielzahl von S&auml;ugetieren sind. In dieser Studie, die wir vorschlagen, ein theoretisches Modell f&uuml;r das Wachstum des Pankreas Inseln und Inselchen Korngr&ouml;&szlig;enverteilung, basierend auf zwei j&uuml;ngsten Beobachtungen ableiten: zuerst wird der Neogenesis neue Inseln nach einige Entwicklungsstadiums vernachl&auml;ssigbar. Zweitens wachsen Inselchen &uuml;ber einen zuf&auml;lligen Prozess, in dem eine beliebige Zelle in eine kleine Insel mit der gleichen Rate unabh&auml;ngig von der derzeitigen Gr&ouml;&szlig;e der Insel wuchert. Unser Modell prognostiziert Log-Normal &quot;oder&quot; Weibull-Verteilungen der Inselchen Gr&ouml;&szlig;en, je nachdem, ob die Zellen in eine kleine Insel zusammenh&auml;ngend oder selbstst&auml;ndig vermehren. Um dies zu best&auml;tigen, messen wir auch die Gr&ouml;&szlig;e der Insel selektiv Beflecken Inselchen, die aus exokrinem Gewebe bei M&auml;usen nach der enzymatischen Behandlung ausgesetzt sind. In der Tat offenbart sind Schiefe Verteilungen mit die maximale Gr&ouml;&szlig;e von ca. 100 Zellen, die passen gut zu den theoretisch abgeleiteten. Interessant ist, die meisten Inseln erwies sich als gr&ouml;&szlig;er sein als die erwartete minimale Gr&ouml;&szlig;e (etwa 10 oder so-Zellen) f&uuml;r stabile Synchronisation von Beta-Zellen durch elektrische L&uuml;cke-Kreuzung Kopplung notwendig. Das kooperative Verhalten unter Zellen ist bekannt, dass synchronisierte Insulinsekretion zu erleichtern und neigt dazu, &uuml;ber die kritische (S&auml;ttigung)-Gr&ouml;&szlig;e von ca. 100 Zellen zu s&auml;ttigen. Wir Pr&uuml;fpunkt weiter, wie die Inselchen zu &auml;ndern, wie normale M&auml;use von jung (6 Wochen) f&uuml;r Erwachsene (5 Monate) Stufen wachsen. Es wird festgestellt, dass die Inseln nicht zu gro&szlig; entsprechende Relationen zwischen Zellen unterschiedlicher Typen beibehalten werden k&ouml;nnen. Unsere Ergebnisse implizieren, dass Anbau von Maus, die Inseln von mehreren physikalischen Einschr&auml;nkungen z. B. der minimale Gr&ouml;&szlig;e f&uuml;r stabile Zell-Zell-Kopplung und die Obergrenze f&uuml;r die Relationen zwischen Zelltypen zu halten geregelt werden k&ouml;nnen. In den unteren und oberen Grenzen k&ouml;nnen die beobachteten Gr&ouml;&szlig;e-Distributionen Inselchen getreulich regeneriert werden, durch die Annahme von zuf&auml;lligen und unkoordinierte Verbreitung der einzelnen Beta-Zellen zu angemessenen Preisen.

Gr&ouml;&szlig;enverteilung der Maus Langerhans Inseln.

We present mathematical models for systems of beta-cells in pancreatic islets. The first topic begins with the effects of noise and coupling strength on bursting action potentials of beta-cells. From the discussion, the regular bursts are produced by a proper amount of noise and coupling strength. Furthermore, the bursting duration and period depend on the cluster size of beta-cells. We also observe the real size of islets mostly consisting of beta-cells and obtain the size distribution of islets. In addition, we derive either log-normal or Weibull distributions of the islet sizes based on recent observation on islet growth. Islets of Langerhans are composed of several endocrine cells which interact with each other. Considering asymmetric and inhibitory interactions of these endocrine cells, we introduce a simple islet model consisting of alpha-, beta-, and delta-cells. Finally, a whole feedback model for glucose regulation is constructed, connecting the microscopic bursting mechanism and the macroscopic blood glucose regulation of the body. We analyzed these models via numerical simulations based on in vivo and in vitro experimental data.

Systems of pancreatic beta-cells and glucose regulation.

Wir stellen mathematische Modelle f&uuml;r Systeme der Beta-Zellen im Pankreas Inselchen. Das erste Thema beginnt mit den Auswirkungen von L&auml;rm und Kupplung St&auml;rke beim Bruch Aktionspotentiale von Beta-Zellen. Aus der Diskussion sind eine richtige Menge L&auml;rm und Kupplung St&auml;rke platzt die regul&auml;ren herstellte. Dar&uuml;ber hinaus h&auml;ngen die platzende Dauer und Zeitraum der Clustergr&ouml;&szlig;e von Beta-Zellen. Wir beobachten die tats&auml;chliche Gr&ouml;&szlig;e der Inseln, die gr&ouml;&szlig;tenteils aus Beta-Zellen und Korngr&ouml;&szlig;enverteilung Inselchen erhalten. Dar&uuml;ber hinaus leiten wir Log-Normal &quot;oder&quot; Weibull-Verteilungen der Inselchen Gr&ouml;&szlig;en basierend auf den letzten Beobachtung auf das Inselchen Wachstum. Langerhans-Inseln bestehen aus mehreren endokrinen Zellen, die miteinander interagieren. In Anbetracht der asymmetrischen und hemmenden Interaktionen dieser endokrinen Zellen stellen wir eine einfache Inselchen-Modell, bestehend aus Alpha - Beta- und Delta-Zellen. Schlie&szlig;lich wird eine ganze Feedback-Modell f&uuml;r Glukose-Verordnung konstruiert, die mikroskopische platzende Mechanismus und der makroskopischen Blut-Glukose-Verordnung des K&ouml;rpers verbinden. Wir analysieren diese Modelle &uuml;ber numerische Simulationen auf der Grundlage von in-vivo und in vitro Versuchsdaten.

Systeme der pankreatischen Betazellen und Glukose-Verordnung.

Glucose homeostasis is controlled by the islets of Langerhans which are equipped with alpha-cells increasing the blood glucose level, beta-cells decreasing it, and delta-cells the precise role of which still needs identifying. Although intercellular communications between these endocrine cells have recently been observed, their roles in glucose homeostasis have not been clearly understood. In this study, we construct a mathematical model for an islet consisting of two-state alpha-, beta-, and delta-cells, and analyze effects of known chemical interactions between them with emphasis on the combined effects of those interactions. In particular, such features as paracrine signals of neighboring cells and cell-to-cell variations in response to external glucose concentrations as well as glucose dynamics, depending on insulin and glucagon hormone, are considered explicitly. Our model predicts three possible benefits of the cell-to-cell interactions: First, the asymmetric interaction between alpha- and beta-cells contributes to the dynamic stability while the perturbed glucose level recovers to the normal level. Second, the inhibitory interactions of delta-cells for glucagon and insulin secretion prevent the wasteful co-secretion of them at the normal glucose level. Finally, the glucose dose-responses of insulin secretion is modified to become more pronounced at high glucose levels due to the inhibition by delta-cells. It is thus concluded that the intercellular communications in islets of Langerhans should contribute to the effective control of glucose homeostasis.

Beneficial effects of intercellular interactions between pancreatic islet cells in blood glucose regulation.

Glukose Hom&ouml;ostase wird gesteuert durch den Langerhans-Inseln ausgestattet mit Alpha-Zellen erh&ouml;hen den Blutzuckerspiegel, Beta-Zellen verringern es und Delta-Zellen die genaue, die Rolle von denen braucht noch identifizieren. Obwohl interzellul&auml;re Kommunikation zwischen diese endokrinen Zellen vor kurzem beobachtet wurden, haben ihre Rollen in Glukose Hom&ouml;ostase nicht klar verstanden worden. In dieser Studie haben wir konstruieren ein mathematisches Modell f&uuml;r eine kleine Insel, bestehend aus zwei-Staaten-Alpha - Beta- und Delta-Zellen und Auswirkungen der bekannten chemischen Wechselwirkungen zwischen ihnen mit Schwerpunkt auf die Auswirkungen dieser Interaktionen zu analysieren. Insbesondere werden Features wie Parakrine Signale von benachbarten Zellen und Zell-Zell-Varianten als Reaktion auf externe Glukose-Konzentrationen sowie Glukose Dynamik, je nach Hormon Insulin und Glukagon, explizit ber&uuml;cksichtigt. Unser Modell vorhersagt drei m&ouml;gliche Vorteile der Zell-Zell-Interaktionen: Erstens die asymmetrische Wechselwirkung zwischen Alpha und Beta-Zellen tr&auml;gt zur dynamischen Stabilit&auml;t w&auml;hrend die gest&ouml;rt Glukose-Ebene auf das normale Niveau erholt. Zweitens verhindern die hemmenden Interaktionen von Delta-Zellen f&uuml;r Glukagon und Insulin-Sekretion die verschwenderische Co-secretion von ihnen auf der normalen Glukose-Ebene. Schlie&szlig;lich wird die Glukose-Dosis-Antworten der Insulin-Sekretion ge&auml;ndert, um bei hohen Blutzuckerspiegel durch die Hemmung von Delta-Zellen st&auml;rker geworden. Daher wird der Schluss gezogen, dass die interzellul&auml;ren Kommunikation in Langerhans-Inseln zur wirksamen Kontrolle der Glukose-Hom&ouml;ostase beitragen sollte.

Wohltuende Wirkung der interzellul&auml;re Wechselwirkungen zwischen pankreatische Inselzellen in Blut-Glukose-Verordnung.

Adipose tissue grows by two mechanisms: hyperplasia (cell number increase) and hypertrophy (cell size increase). Genetics and diet affect the relative contributions of these two mechanisms to the growth of adipose tissue in obesity. In this study, the size distributions of epididymal adipose cells from two mouse strains, obesity-resistant FVB/N and obesity-prone C57BL/6, were measured after 2, 4, and 12 weeks under regular and high-fat feeding conditions. The total cell number in the epididymal fat pad was estimated from the fat pad mass and the normalized cell-size distribution. The cell number and volume-weighted mean cell size increase as a function of fat pad mass. To address adipose tissue growth precisely, we developed a mathematical model describing the evolution of the adipose cell-size distributions as a function of the increasing fat pad mass, instead of the increasing chronological time. Our model describes the recruitment of new adipose cells and their subsequent development in different strains, and with different diet regimens, with common mechanisms, but with diet- and genetics-dependent model parameters. Compared to the FVB/N strain, the C57BL/6 strain has greater recruitment of small adipose cells. Hyperplasia is enhanced by high-fat diet in a strain-dependent way, suggesting a synergistic interaction between genetics and diet. Moreover, high-fat feeding increases the rate of adipose cell size growth, independent of strain, reflecting the increase in calories requiring storage. Additionally, high-fat diet leads to a dramatic spreading of the size distribution of adipose cells in both strains; this implies an increase in size fluctuations of adipose cells through lipid turnover.

Hypertrophy and/or Hyperplasia: Dynamics of Adipose Tissue Growth.

Fettgewebe w&auml;chst um zwei Mechanismen: Hyperplasie (Zelle Zahlzunahme) und Hypertrophie (Zelle Gr&ouml;&szlig;e Zunahme). Genetik und Ern&auml;hrung beeinflussen die relativen Beitr&auml;ge dieser zwei Mechanismen zum Wachstum des Fettgewebes an Fettleibigkeit. In dieser Studie wurden die Gr&ouml;&szlig;e-Distributionen epididymale Adip&ouml;se Zellen aus zwei Maus-St&auml;mme, Adipositas und s&auml;urefeste FVB/N und Fettleibigkeit neigende C57BL/6, nachdem 2, 4 und 12 Wochen unter regelm&auml;&szlig;igen und fettreiche F&uuml;tterung Bedingungen gemessen. Zelle im epididymale Fett Pad war sch&auml;tzungsweise aus dem Fett pad Masse und die normalisierte Zellengr&ouml;&szlig;e Verteilung. Die Anzahl von Zellen und Volume-gewichtete mittlere Zelle Gr&ouml;&szlig;e Erh&ouml;hung als Funktion der Fett Masse aufzuf&uuml;llen. Um Fettgewebe Wachstum genau zu begegnen, haben wir ein mathematisches Modell beschreibt die Entwicklung der adip&ouml;se Zellengr&ouml;&szlig;e Distributionen als Funktion der zunehmenden Fett Pad Masse, statt die zunehmende chronologischen Zeit entwickelt. Unser Modell beschreibt die Rekrutierung neuer Adip&ouml;se Zellen und ihre sp&auml;tere Entwicklung in verschiedenen St&auml;mmen, und mit verschiedenen Di&auml;t-Schemata, mit Mechanismen der gemeinsamen, aber mit Di&auml;t - und Genetik-abh&auml;ngigen Modellparameter. Im Vergleich zu der FVB/N-Stamm, hat der Stamm C57BL/6 gr&ouml;&szlig;ere Einstellung kleiner Adip&ouml;se Zellen. Hyperplasie wird durch fettreiche Ern&auml;hrung Dehnung-abh&auml;ngigen Weise schl&auml;gt eine synergistische Interaktion zwischen Genetik und Ern&auml;hrung verbessert. Zudem erh&ouml;ht die fettreiche Ern&auml;hrung die Wachstumsrate Adip&ouml;se Zellen Gr&ouml;&szlig;e, unabh&auml;ngig von der Belastung, spiegelt die Zunahme der Kalorien, die Speicher ben&ouml;tigen. Dar&uuml;ber hinaus f&uuml;hrt fettreiche Ern&auml;hrung zu einer dramatischen Verbreitung der Korngr&ouml;&szlig;enverteilung Adip&ouml;se Zellen in beide St&auml;mme; Dies bedeutet eine Zunahme der Gr&ouml;&szlig;e Schwankungen Adip&ouml;se Zellen durch Lipid-Umsatz.

Hypertrophie bzw. Hyperplasie: Fettgewebe Wachstumsdynamik.

Tracing changes of specific cell populations in health and disease is an important goal of biomedical research. Precisely monitoring pancreatic beta-cell proliferation and islet growth is a challenging area of research. We have developed a method to capture the distribution of beta-cells in the intact pancreas of transgenic mice with fluorescence-tagged beta-cells with a macro written for ImageJ (rsb.info.nih.gov/ij/). Total beta-cell area and islet number and size distribution are quantified with reference to specific parameters and location for each islet and for small clusters of beta-cells. The entire distribution of islets can now be plotted in three dimensions, and the information from the distribution on the size and shape of each islet allows a quantitative and a qualitative comparison of changes in overall beta-cell area at a glance.

Quantification of pancreatic islet distribution in situ in mice.

Verfolgung von &Auml;nderungen f&uuml;r bestimmte Zelle Bev&ouml;lkerungen in Gesundheit und Krankheit, ist ein wichtiges Ziel der biomedizinischen Forschung. Pr&auml;zise &Uuml;berwachung Betazellen-Proliferation und Inselchen Wachstum ist eine herausfordernde Forschungsbereich. Wir entwickelten eine Methode, um die Verteilung der Beta-Zellen in der intakten Bauchspeicheldr&uuml;se von transgenen M&auml;usen mit Fluoreszenz-getagged Beta-Zellen mit einem Makro geschrieben f&uuml;r ImageJ (rsb.info.nih.gov/ij/) zu erfassen. Beta-Zell-Bereich und Inselchen Gesamtzahl und Gr&ouml;&szlig;enverteilung sind unter Bezugnahme auf bestimmte Parameter und Lage f&uuml;r jede Insel und f&uuml;r kleine Gruppen von Beta-Zellen quantifiziert. Die gesamte Verteilung der Inselchen, kann jetzt in drei Dimensionen gezeichnet werden, und die Informationen aus der Distribution auf die Gr&ouml;&szlig;e und Form der einzelnen Inselchen erm&ouml;glicht einen quantitativen und einen qualitativen Vergleich der &Auml;nderungen im Gesamtbereich der Beta-Zelle auf einen Blick.

Quantifizierung des Pankreas Inselchen Verteilung an Ort und Stelle in den M&auml;usen.

The islet of Langerhans is a unique micro-organ within the exocrine pancreas, which is composed of insulin-secreting beta-cells, glucagon-secreting alpha-cells, somatostatin-secreting delta-cells, pancreatic polypeptide-secreting PP cells and ghrelin-secreting epsilon-cells. Islets also contain non-endocrine cell types such as endothelial cells. However, the mechanism(s) of islet formation is poorly understood due to technical difficulties in capturing this dynamic event in situ. We have developed a method to monitor beta-cell proliferation and islet formation in the intact pancreas using transgenic mice in which the beta-cells are specifically tagged with a fluorescent protein. Endocrine cells proliferate contiguously, forming branched cord-like structures in both embryos and neonates. Our study has revealed long stretches of interconnected islets located along large blood vessels in the neonatal pancreas. Alpha-cells span the elongated islet-like structures, which we hypothesize represent sites of fission and facilitate the eventual formation of discrete islets. We propose that islet formation occurs by a process of fission following contiguous endocrine cell proliferation, rather than by local aggregation or fusion of isolated beta-cells and islets. Mathematical modeling of the fission process in the neonatal islet formation is also presented.

Islet formation during the neonatal development in mice.

Das Inselchen Langerhans ist eine einzigartige Mikro-Orgel in das exokrine Pankreas, die aus Beta-Zellen Insulin-sezernierende, Glukagon-sezernierende Alpha-Zellen, Delta-Zellen Somatostatin-sezernierende, Pankreatisches Polypeptid-sezernierende PP-Zellen und Ghrelin-sezernierende Epsilon-Zellen zusammengesetzt ist. Inselchen enthalten auch nicht-endokrine Zelltypen wie Endothelzellen. Die Mechanismen der Inselchen Formation ist jedoch aufgrund von technischen Schwierigkeiten bei der Erfassung dieser dynamische Veranstaltung in-situ missverstanden. Wir haben eine Methode zur &Uuml;berwachung von Beta-Zell-Proliferation und Inselchen Bildung der intakten Bauchspeicheldr&uuml;se mit Transgene M&auml;usen, in denen speziell die Beta-Zellen markiert sind, mit einem fluoreszierenden Proteins entwickelt. Endokrine Zellen vermehren zusammenh&auml;ngend, bilden verzweigte Schnur-Strukturen Embryonen und Neugeborenen. Unsere Studie hat weite Strecken miteinander verbundenen Inseln entlang der gro&szlig;en Blutgef&auml;&szlig;e der Neugeborenen Bauchspeicheldr&uuml;se ergeben. Alpha-Zellen erstrecken die l&auml;ngliche Insel-&auml;hnliche Strukturen, die wir theoretisieren repr&auml;sentieren Seiten von Kernspaltung und erleichtern die eventuelle Bildung von diskreten Inselchen. Wir schlagen Inselchen Bildung durch einen Prozess der Kernspaltung nach zusammenh&auml;ngenden endokrine Zellproliferation und nicht durch lokale Aggregation oder Verschmelzung von isolierten Beta-Zellen und Inselchen auftritt. Mathematische Modellierung des Prozesses Kernspaltung in der neonatalen Inselchen-Formation wird auch dargestellt.

Ilet-Bildung bei der neonatalen Entwicklung bei M&auml;usen.

Insulin-producing pancreatic islet beta cells (beta-cells) are destroyed, severely depleted or functionally impaired in diabetes. Therefore, replacing functional beta-cell mass would advance clinical diabetes management. We have previously demonstrated the importance of Cdk4 in regulating beta-cell mass. Cdk4-deficient mice display beta-cell hypoplasia and develop diabetes, whereas beta-cell hyperplasia is observed in mice expressing an active Cdk4R24C kinase. While beta-cell replication appears to be the primary mechanism responsible for beta-cell mass increase, considerable evidence also supports a contribution from the pancreatic ductal epithelium in generation of new beta-cells. Further, while it is believed that majority of beta-cells are in a state of 'dormancy', it is unclear if and to what extent the quiescent cells can be coaxed to participate in the beta-cell regenerative response. Here, we address these queries using a model of partial pancreatectomy (PX) in Cdk4 mutant mice. To investigate the kinetics of the regeneration process precisely, we performed DNA analog-based lineage-tracing studies followed by mathematical modeling. Within a week after PX, we observed considerable proliferation of islet beta-cells and ductal epithelial cells. Interestingly, the mathematical model showed that recruitment of quiescent cells into the active cell cycle promotes beta-cell mass reconstitution in the Cdk4R24C pancreas. Moreover, within 24-48 hours post-PX, ductal epithelial cells expressing the transcription factor Pdx-1 dramatically increased. We also detected insulin-positive cells in the ductal epithelium along with a significant increase of islet-like cell clusters in the Cdk4R24C pancreas. We conclude that Cdk4 not only promotes beta-cell replication, but also facilitates the activation of beta-cell progenitors in the ductal epithelium. In addition, we show that Cdk4 controls beta-cell mass by recruiting quiescent cells to enter the cell cycle. Comparing the contribution of cell proliferation and islet-like clusters to the total increase in insulin-positive cells suggests a hitherto uncharacterized large non-proliferative contribution.

Cdk4 regulates recruitment of quiescent beta-cells and ductal epithelial progenitors to reconstitute beta-cell mass.

Insulin-produzierende pankreatische Inselzellen Beta (Beta-Zellen) sind zerst&ouml;rt, schwer ersch&ouml;pft oder funktional eingeschr&auml;nkt bei Diabetes. Daher ersetzen funktionsf&auml;hige Beta-Zellen Masse klinische Diabetesmanagement voranbringen w&uuml;rde. Wir haben bereits gezeigt, wie wichtig Cdk4 bei der Regulierung von Beta-Zell-Masse. Cdk4-defizienten M&auml;usen zeigen Beta-Zell-Hypoplasie und Diabetes zu entwickeln, w&auml;hrend Beta-Zell-Hyperplasie in den M&auml;usen, die Ausdruck einer aktiven Cdk4R24C-Kinase beobachtet wird. W&auml;hrend der Beta-Zelle Replikation erscheint der prim&auml;re Mechanismus Beta-Zelle Masse gestiegen, unterst&uuml;tzt betr&auml;chtliche Beweise auch einen Beitrag aus dem Pankreas duktale Epithel Generation der neuen Beta-Zellen. Weiter, w&auml;hrend es geglaubt wird, dass die meisten Beta-Zellen sind in einem Zustand &quot;Ruhephase&quot;, es ist unklar, wenn und inwieweit die ruhige Zellen gelockt zur Teilnahme an der Beta-Zelle regenerative Antwort sein k&ouml;nnen. Hier wenden wir uns an diese Abfragen mithilfe eines Modells der partiellen Pancreatectomy (PX) Cdk4 Mutanten M&auml;usen. Um die Kinetik der den Regenerationsprozess genau zu untersuchen, f&uuml;hrten wir DNA-Analog-basierte Herkunfts-Ablaufverfolgung Studien gefolgt von MODELLRECHNUNG. Innerhalb einer Woche nach PX beobachteten wir erhebliche Vermehrung der Beta-Inselzellen und duktale Epithelzellen. Interessanterweise zeigte das mathematische Modell, dass die Rekrutierung von Ruhezustand Zellen in der aktiven Zelle Zyklus mass Rekonstitution der Beta-Zellen der Bauchspeicheldr&uuml;se Cdk4R24C f&ouml;rdert. Au&szlig;erdem erh&ouml;ht innerhalb 24-48 Stunden Post-PX, duktale Epithelzellen Transkriptionsfaktors Pdx-1 drastisch auszudr&uuml;cken. Wir stellten au&szlig;erdem Insulin-positiven Zellen in der Tr&auml;nendr&uuml;se Epithel zusammen mit einem deutlichen Plus von Inselchen wie Zelle Cluster in der Bauchspeicheldr&uuml;se Cdk4R24C. Wir schlie&szlig;en, dass Cdk4 f&ouml;rdert nicht nur Beta-Zell-Replikation, sondern auch die Aktivierung der Beta-Vorl&auml;uferzellen in der Tr&auml;nendr&uuml;se Epithel erleichtert. Dar&uuml;ber hinaus zeigen wir, dass Cdk4 Beta-Zelle Masse steuert durch die Rekrutierung Ruhezustand Zellen zum Zellzyklus eingeben. Vergleich des Beitrags der Zellproliferation und Inselchen wie Cluster an den Gesamtanstieg in Insulin-positiven Zellen, schl&auml;gt einen bisher uncharakterisiertes gro&szlig;en nicht-proliferativen Beitrag.

Cdk4 regelt die Rekrutierung von Ruhezustand Beta-Zellen und duktale epithelialen Vorl&auml;uferzellen, Beta-Zellen zu rekonstituieren mass.

Emerging reports on the organization of the different hormone-secreting cell types (alpha, glucagon; beta, insulin; and delta, somatostatin) in human islets have emphasized the distinct differences between human and mouse islets, raising questions about the relevance of studies of mouse islets to human islet physiology. Here, we examine the differences and similarities between the architecture of human and mouse islets. We studied islets from various mouse models including ob/ob and db/db and pregnant mice. We also examined the islets of monkeys, pigs, rabbits and birds for further comparisons. Despite differences in overall body and pancreas size as well as total beta-cell mass among these species, the distribution of their islet sizes closely overlaps, except in the bird pancreas in which the delta-cell population predominates (both in singlets and clusters) along with a small number of islets. Markedly large islets (>10,000 mum(2)) were observed in human and monkey islets as well as in islets from ob/ob and pregnant mice. The fraction of alpha-, beta- and delta-cells within an islet varied between islets in all the species examined. Furthermore, there was variability in the distribution of alpha- and delta-cells within the same species. In summary, human and mouse islets share common architectural features that may reflect demand for insulin. Comparative studies of islet architecture may lead to a better understanding of islet development and function.

Islet architecture: A comparative study.

Neue Berichte &uuml;ber die Organisation der verschiedenen Hormon-sezernierende Zelle (Alpha, Glukagon, Insulin; und Beta, Delta, Somatostatin) in menschlichen Inselchen habe betont, die deutliche Unterschiede zwischen Mensch und Maus Inselchen, wirft die Frage auf die Relevanz der Untersuchungen der Maus Inselchen zur menschlichen Inselchen Physiologie. Hier untersuchen wir die Unterschiede und &Auml;hnlichkeiten zwischen der Architektur der menschlichen und Maus Inselchen. Wir studierten Inselchen aus verschiedenen Maus-Modellen einschlie&szlig;lich Ob/Ob und Db/Db und Schwangere M&auml;use. Wir untersuchte auch die Inselchen von Affen, Schweine, Kaninchen und V&ouml;gel f&uuml;r weitere Vergleiche. Trotz der Unterschiede im gesamten K&ouml;rper sowie Bauchspeicheldr&uuml;se Gr&ouml;&szlig;e und Beta-Zelle Masse auf diese Arten Gr&ouml;&szlig;en die Verteilung von ihrer Insel eng &Uuml;berschneidungen, au&szlig;er in der Vogel-Bauchspeicheldr&uuml;se in die Delta-Zellpopulation (sowohl in Einzellinsen und Cluster) zusammen mit einer kleinen Anzahl von Inseln &uuml;berwiegt. Deutlich gro&szlig;e Inselchen (&gt; 10.000 mum(2)) in Menschen beobachtet wurden und Affen-Inselchen sowie wie Inseln aus Ob/Ob und Schwangere M&auml;use. Der Anteil von Alpha-, Beta - und Delta-Zellen innerhalb einer Insel schwankte zwischen Inselchen in allen Arten untersucht. Dar&uuml;ber hinaus gab es Schwankungen in der Verteilung von Alpha - und Delta-Zellen innerhalb der gleichen Art. Zusammenfassend Mensch und Maus Inselchen teilen gemeinsame architektonische Besonderheiten, die Nachfrage nach Insulin widerspiegeln k&ouml;nnen. Vergleichende Studien der Inselchen Architektur f&uuml;hrt zu einem besseren Verst&auml;ndnis der Inselchen Entwicklung und Funktion.

Ilet-Architektur: eine vergleichende Studie.

Fat pads dynamically regulate energy storage capacity under energy excess and deficit. This remodeling process is not completely understood, with controversies regarding differences between fat depots and plasticity of adipose cell number. We examined changes of mouse adipose cell-size distributions in epididymal, inguinal, retroperitoneal, and mesenteric fat under both weight gain and loss. With mathematical modeling, we specifically analyzed the recruitment, growth/shrinkage, and loss of adipose cells, including the size dependence of these processes. We found a qualitatively universal adipose tissue remodeling process in all four fat depots: 1), There is continuous recruitment of new cells under weight gain; 2), the growth and shrinkage of larger cells (diameter >50 Î¼m) is proportional to cell surface area; and 3), cell loss occurs under prolonged weight gain, with larger cells more susceptible. The mathematical model gives a predictive integrative picture of adipose tissue remodeling in obesity.

Hypertrophy-driven adipocyte death overwhelms recruitment under prolonged weight gain.

Fettpolster Regeln dynamisch Energie Speicherkapazit&auml;t unter &uuml;bersch&uuml;ssige Energie und Defizit. Dabei umgestaltet ist nicht vollst&auml;ndig, mit Kontroversen bez&uuml;glich der Unterschiede zwischen den Fettdepots und Plastizit&auml;t der Adip&ouml;se Zellen-Zahl verstanden. Wir untersuchten Ver&auml;nderungen der Maus adip&ouml;se Zellengr&ouml;&szlig;e Verteilungen in epididymale, Leistenhernie, retroperitoneale und mesenterica Fett unter Gewichtszunahme und Verlust. Mit MODELLRECHNUNG analysiert wir speziell die Rekrutierung, Wachstum/Schwund und Verlust Adip&ouml;se Zellen, einschlie&szlig;lich der Gr&ouml;&szlig;e-Abh&auml;ngigkeit dieser Prozesse. Wir fanden ein qualitativ universal Fettgewebe Umbau Prozess in allen vier Fettdepots: 1), gibt es kontinuierliche Rekrutierung neuer Zellen unter Gewichtszunahme; (2), das Wachstum und die Schrumpfung der gr&ouml;&szlig;ere Zellen (Durchmesser &gt; 50 &mu;m) ist proportional zur Fl&auml;che der Zelle; und 3), Zelle Verlust tritt unter anhaltenden Gewichtszunahme, mit gr&ouml;&szlig;eren Zellen anf&auml;lliger. Das mathematische Modell gibt eine vorausschauende integrative Bild Fettgewebe Umbau Fettleibigkeit.

Hypertrophie-gesteuerte Adipozyt Tod &uuml;berw&auml;ltigt die Rekrutierung unter anhaltenden Gewichtszunahme.

The Weibull function is widely used to describe skew distributions observed in nature. However, the origin of this ubiquity is not always obvious to explain. In the present paper, we consider the well-known Galton-Watson branching process describing simple replicative systems. The shape of the resulting distribution, about which little has been known, is found essentially indistinguishable from the Weibull form in a wide range of the branching parameter; this can be seen from the exact series expansion for the cumulative distribution, which takes a universal form. We also find that the branching process can be mapped into a process of aggregation of clusters. In the branching and aggregation process, the number of events considered for branching and aggregation grows cumulatively in time, whereas, for the binomial distribution, an independent event occurs at each time with a given success probability.

Weibull-type limiting distribution for replicative systems.

Die Weibull-Funktion ist verbreitet, Schiefe Verteilungen beobachtet in der Natur zu beschreiben. Der Ursprung dieser Allgegenwart ist jedoch nicht immer offensichtlich zu erkl&auml;ren. In dem vorliegenden Papier betrachten wir den bekannten Verzweigungen Galton-Watson-Prozess Beschreibung einfache replicative Systeme. Die Form der resultierende Verteilung, &uuml;ber die wenig bekannt wurde, hat, im Wesentlichen nicht zu unterscheiden von der Weibull-Form in eine Vielzahl von der Verzweigung Parameter befindet, Dies kann von der genauen Reihenentwicklung f&uuml;r die Verteilungsfunktion gesehen werden, die eine universelle Form annimmt. Wir finden auch, dass der Verzweigung Prozess in einen Prozess der Aggregation von Clustern zugeordnet werden kann. Bei der Verzweigung und Aggregation w&auml;chst die Anzahl der Ereignisse, die zum Verzweigen und Aggregation kumulativ in Zeit, in der Erw&auml;gung, dass die Binomialverteilung, ein unabh&auml;ngiges Ereignis zu jeder Zeit mit einer bestimmten Erfolg Wahrscheinlichkeit auftritt.

Weibull-Typ begrenzende Distribution replicative Systemen.

The islets of Langerhans, micro-organs for maintaining glucose homeostasis, range in size from small clusters of <10 cells to large islets consisting of several thousand endocrine cells. Islet size distributions among various species are similar and independent of body size, suggesting an intrinsic limit to islet size. Little is known about the mechanisms regulating islet size. We have carried out a comprehensive analysis of changes of islet size distribution in the intact mouse pancreas from birth to eight months, including mathematical modeling to quantify this dynamic biological process. Islet growth was size-dependent during development, with preferential expansion of smaller islets and fission of large interconnected islet-like structures occurring most actively at approximately three weeks of age at the time of weaning. The process of islet formation was complete by four weeks with little or no new islet formation thereafter, and all the Î²-cells had low proliferation potential in the adult, regardless of islet size. Similarly, in insulinoma-bearing mice, the early postnatal developmental process including fission followed the same time course with no new islet formation in adults. However, tumor progression led to uncontrolled islet growth with accelerated expansion of larger islets. Thus, islet formation and growth is a tightly regulated process involving preferential expansion of small islets and fission of large interconnected islet-like structures.

Formation of pancreatic islets involves coordinated expansion of small islets and fission of large interconnected islet-like structures.

Langerhans-Inseln, Mikro-Organe f&uuml;r die Aufrechterhaltung der Glukose-Hom&ouml;ostase, Gr&ouml;&szlig;e reicht von kleinen Clustern &lt; 10 Zellen, gro&szlig;e Inselchen, bestehend aus mehreren tausend endokrinen Zellen. Ilet-Gr&ouml;&szlig;e-Distributionen unter verschiedenen Arten sind &auml;hnlich und unabh&auml;ngig von K&ouml;rpergr&ouml;&szlig;e, schl&auml;gt eine immanente Grenze Inselchen Gr&ouml;&szlig;e. &Uuml;ber die Regulierungsmechanismen Inselchen Gr&ouml;&szlig;e ist wenig bekannt. Wir haben eine umfassende Analyse der Ver&auml;nderungen der Inselchen Gr&ouml;&szlig;enverteilung der Bauchspeicheldr&uuml;se intakt Maus von der Geburt bis acht Monate, einschlie&szlig;lich MODELLRECHNUNG zur Quantifizierung dieses dynamischen biologischen Prozess durchgef&uuml;hrt. Inselchen wuchs gr&ouml;&szlig;enabh&auml;ngigen miteinander verbunden w&auml;hrend der Entwicklung mit bevorzugte Erweiterung des kleineren Inselchen und Kernspaltung gro&szlig;er Inselchen-Strukturen, die am aktivsten im Alter zum Zeitpunkt der Entw&ouml;hnung ca. drei Wochen auftreten. Der Prozess der Bildung der Insel war komplett von vier Wochen mit wenig oder gar keine neuen Inselchen Bildung danach und die &beta;-Zellen hatte geringe Verbreitung Potenzial bei der Erwachsene, unabh&auml;ngig von der Gr&ouml;&szlig;e der Insel. Ebenso folgten Insulinom-Lager-M&auml;use, der fr&uuml;he postnatale Entwicklungsprozess, einschlie&szlig;lich Kernspaltung den gleichen zeitlichen Verlauf mit keine Neubildung von Inselchen bei Erwachsenen. Jedoch f&uuml;hrte Tumor Fortschreiten zu unkontrollierten Inselchen Wachstum mit beschleunigte Expansion des gr&ouml;&szlig;eren Inseln. Ilet-Entstehung und dem Wachstum also eine streng geregelte Verfahren, die bei bevorzugte Erweiterung des kleinen Inselchen und Kernspaltung des gro&szlig;en miteinander verbundenen Inselchen-Strukturen.

Bildung von Pankreas Inseln umfasst koordinierten Ausbau der kleinen Inselchen und Spaltung von gro&szlig;en miteinander verbundenen Inselchen-Strukturen.

Human islets exhibit distinct islet architecture with intermingled alpha- and beta-cells particularly in large islets. In this study, we quantitatively examined pathological changes of the pancreas in patients with type 2 diabetes (T2D). Specifically, we tested a hypothesis that changes in endocrine cell mass and composition are islet-size dependent. A large-scale analysis of cadaveric pancreatic sections from T2D patients (nâ€Š=â€Š12) and non-diabetic subjects (nâ€Š=â€Š14) was carried out combined with semi-automated analysis to quantify changes in islet architecture. The method provided the representative islet distribution in the whole pancreas section that allowed us to examine details of endocrine cell composition in individual islets. We observed a preferential loss of large islets (>60 Âµm in diameter) in T2D patients compared to non-diabetic subjects. Analysis of islet cell composition revealed that the beta-cell fraction in large islets was decreased in T2D patients. This change was accompanied by a reciprocal increase in alpha-cell fraction, however total alpha-cell area was decreased along with beta-cells in T2D. Delta-cell fraction and area remained unchanged. The computer-assisted quantification of morphological changes in islet structure minimizes sampling bias. Significant beta-cell loss was observed in large islets in T2D, in which alpha-cell ratio reciprocally increased. However, there was no alpha-cell expansion and the total alpha-cell area was also decreased. Changes in islet architecture were marked in large islets. Our method is widely applicable to various specimens using standard immunohistochemical analysis that may be particularly useful to study large animals including humans where large organ size precludes manual quantitation of organ morphology.

Altered islet composition and disproportionate loss of largeÂ islets in patients with type 2 diabetes.

Menschliche Inseln weisen unterschiedliche Inselchen Architektur mit vermischte Alpha und Beta-Zellen vor allem in gro&szlig;en Inseln. In dieser Studie untersuchten wir quantitativ pathologische Ver&auml;nderungen der Bauchspeicheldr&uuml;se bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (T2D). Speziell, wir testeten eine Hypothese, die in endokrinen Zelle &auml;ndert Masse und Zusammensetzung sind Inselchen-Gr&ouml;&szlig;e abh&auml;ngig. Eine umfassende Analyse der Erw&auml;gungs Pankreas Abschnitte aus T2D Patienten (n = 12) und nicht-diabetischen Themen (n = 14) erfolgte zusammen mit halbautomatischen Analyse, &Auml;nderungen in der Architektur der Insel zu quantifizieren. Die Methode bereitgestellt, die repr&auml;sentativen Inselchen-Verteilung in die ganze Bauchspeicheldr&uuml;se-Abschnitt, der uns erlaubt, Informationen &uuml;ber endokrine Zelle Komposition in einzelne Inselchen zu untersuchen. Wir beobachteten einen bevorrechtigten Verlust von gro&szlig;en Inseln (&gt; 60 &micro;m Durchmesser) T2D-Patienten im Vergleich zu nicht-diabetischen Themen. Analyse der Inselchen Zelle Zusammensetzung ergab, dass die Beta-Zellen-Fraktion in gro&szlig;e Inselchen im T2D Patienten verringert wurde. Diese &Auml;nderung wurde begleitet von einer gegenseitigen Zunahme der Alpha-Zellen Bruch, Alpha-Zellen jedoch Fl&auml;che zusammen mit Beta-Zellen in T2D gesunken war. Delta-Zellen Bruch und Bereich blieb unver&auml;ndert. Die computergest&uuml;tzte Quantifizierung der morphologischen Ver&auml;nderungen in Ilet Struktur minimiert Probenahme Voreingenommenheit. Bedeutende Beta-Zell-Verlust wurde in gro&szlig;e Inselchen in T2D, beobachtet, in denen Alpha-Zellen-Verh&auml;ltnis umgekehrt erh&ouml;ht. Allerdings gab es keine Alpha-Zellen-Erweiterung und die Gesamtfl&auml;che der Alpha-Zellen wurde ebenfalls r&uuml;ckl&auml;ufig. &Auml;nderungen in der Architektur der Insel wurden gro&szlig;e Inselchen markiert. Unsere Methode ist breit einsetzbar f&uuml;r verschiedene Exemplare mit Norm Immunohistochemical Analyse, die m&ouml;glicherweise besonders gro&szlig;e Tiere einschlie&szlig;lich des Menschen zu studieren wo gro&szlig;e Orgel Gr&ouml;&szlig;e manuelle quantitative Bestimmung der Orgel Morphologie ausschlie&szlig;t.

Article	Year
How noise and coupling induce bursting action potentials in pancreatic {beta}-cells. Biophysical journal\| PubMed ID: 15994889	2005
Size distribution of mouse Langerhans islets. Biophysical journal\| PubMed ID: 17586568	2007
Systems of pancreatic beta-cells and glucose regulation. Frontiers in bioscience : a journal and virtual library\| PubMed ID: 18508669	2008
Beneficial effects of intercellular interactions between pancreatic islet cells in blood glucose regulation. Journal of theoretical biology\| PubMed ID: 19135066	2009
Hypertrophy and/or Hyperplasia: Dynamics of Adipose Tissue Growth. PLoS computational biology\| PubMed ID: 19325873	2009
Quantification of pancreatic islet distribution in situ in mice. American journal of physiology. Endocrinology and metabolism\| PubMed ID: 19808908	2009
Islet formation during the neonatal development in mice. PloS one\| PubMed ID: 19893748	2009
Cdk4 regulates recruitment of quiescent beta-cells and ductal epithelial progenitors to reconstitute beta-cell mass. PloS one\| PubMed ID: 20084282	2010
Islet architecture: A comparative study. Islets\| PubMed ID: 20606719	2009
Hypertrophy-driven adipocyte death overwhelms recruitment under prolonged weight gain. Biophysical journal\| PubMed ID: 21112277	2010
Weibull-type limiting distribution for replicative systems. Physical review. E, Statistical, nonlinear, and soft matter physics\| PubMed ID: 21517470	2011
Formation of pancreatic islets involves coordinated expansion of small islets and fission of large interconnected islet-like structures. Biophysical journal\| PubMed ID: 21806924	2011
Altered islet composition and disproportionate loss of largeÂ islets in patients with type 2 diabetes. PloS one\| PubMed ID: 22102895	2011

Junghyo Jo

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