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Multiple-mouse Neuroanatomical Magnetic Resonance Imaging

The field of mouse phenotyping with magnetic resonance imaging (MRI) is rapidly growing, motivated by the need for improved tools for characterizing and ...

A large variety of sexual dimorphisms have been described in the brains of many vertebrate species, including humans. Naturally occurring sexual dimorphism has been implicated in the risk, progression and recovery from numerous neurological disorders, including head injury, multiple sclerosis and stroke. Genetically altered mice are a key tool in the study of structure-function relationships in the mammalian central nervous system and serve as models for human neuropsychiatric and neurological disorders. However, there are a limited number of quantitative three-dimensional analyses of the adult mouse brain structures. In order to address limitations in our knowledge of anatomical differences, a comprehensive study was undertaken using full 3D magnetic resonance imaging (MRI) to examine sexual dimorphisms in the C57BL/6J whole mouse brain. An expected difference in overall brain size between the sexes was found, where male brains were 2.5% larger in volume than female brains. Beyond the overall brain size differences in the sexes, the following significantly different regions were found: males were larger in the thalamus, primary motor cortex and posterior hippocampus, while females were larger in posterior hypothalamic area, entorhinal cortex and anterior hippocampus. Using high-definition 3D MRI on a normal inbred mouse strain, we have mapped in detail many sex-associated statistically significant differences in brain structures.

Sexual dimorphism revealed in the structure of the mouse brain using three-dimensional magnetic resonance imaging.

Eine Vielzahl von sexuellen Dimorphisms wurden in den Gehirnen der vielen Wirbeltierarten, einschlie&szlig;lich des Menschen beschrieben. Nat&uuml;rlich hat vorkommende Geschlechtsdimorphismus in der Gefahr, die Progression und die Erholung von zahlreichen neurologischen St&ouml;rungen, einschlie&szlig;lich Kopfverletzungen, Multiple Sklerose und Schlaganfall verwickelt. Genver&auml;nderten M&auml;usen sind ein wichtiges Instrument in der Studie von Struktur-Funktionsbeziehungen in den S&auml;ugetier-Zentralnervensystem und dienen als Modelle f&uuml;r menschliche neuropsychiatrische und neurologischen St&ouml;rungen. Allerdings gibt es eine begrenzte Anzahl von quantitativen dreidimensionale Analysen der adulten Maus-Gehirn-Strukturen. Um zu Adresse Einschr&auml;nkungen in unserer Kenntnis der anatomischen Unterschiede erfolgte eine umfassende Studie mit 3D Magnetresonanz-Bildgebung (MRI), um sexuelle Dimorphisms im Gehirn ganze Maus C57BL/6J zu pr&uuml;fen. Ein erwarteter Unterschied im Gehirn Gesamtgr&ouml;&szlig;e zwischen den Geschlechtern wurde gefunden, wo m&auml;nnliche Gehirne waren 2,5 % im Volumen h&ouml;her als weibliche Gehirne. Jenseits der gesamten Gehirn Gr&ouml;&szlig;enunterschiede bei den Geschlechtern, Folgendes deutlich unterschiedliche Regionen wurden gefunden: M&auml;nner waren in den Thalamus, prim&auml;ren motorischen Kortex und posterior Hippocampus, gr&ouml;&szlig;er, w&auml;hrend Weibchen im posterioren Hypothalamus Bereich, entorhinalen Kortex und anterioren Hippocampus gr&ouml;&szlig;er waren. Mit HD-3D MRI auf eine normale Inzucht Maus-Belastung, haben wir im Detail viele Sex-assoziierte statistisch signifikante Unterschiede im Gehirn Strukturen zugeordnet.

Geschlechtsdimorphismus in der Struktur des Gehirns Maus mit dreidimensionale Magnetresonanztomographie offenbart.

The YAC128 mouse recapitulates many of the clinical features of Huntington disease (HD), including selective neuropathology with neuronal loss. Here we investigate whether differences in neuroanatomy could be detected using high-resolution magnetic resonance (MR) imaging earlier than the previously defined 9-month age of onset of striatal neuropathology. The striatum is significantly decreased in volume (3.4%, p<0.02) at 8 months of age. A subset of the brains was also analyzed using stereology, and the MR measures were found to be more robust at separating the two groups of mice. Striatal degeneration was found to be asymmetric, with the dorsal and lateral aspects of the striatum being most affected. Non-striatal changes in neuroanatomy were also investigated, revealing regions of expansion as well as atrophy. Our findings suggest that MR imaging can be used to detect and monitor subtle anatomical differences throughout the whole brain and at early time points in the YAC128 mouse-model of HD.

Automated deformation analysis in the YAC128 Huntington disease mouse model.

Die YAC128-Maus rekapituliert viele der klinischen Merkmale der Huntington-Krankheit (HD), auch selektive Neuropathologie mit Verlust von Nervenzellen. Hier untersuchen wir, ob Unterschiede in der Neuroanatomie hochaufl&ouml;sende Magnetresonanztomographie (MRT) fr&uuml;her als die zuvor definierten 9 Monate alter Striatale Neuropathologie erkannt werden konnte. Striatum ist deutlich zur&uuml;ckgegangen, in Band (3,4 %, p &lt; 0,02) 8 Monate alt. Eine Teilmenge der Gehirne war auch mit Stereologie analysiert, und Herr Ma&szlig;nahmen fanden sich robuster bei Trennung der beiden Gruppen von M&auml;usen. Striatale Degeneration wurde gefunden, asymmetrisch, mit den dorsalen und lateralen Aspekten des Striatum wird am st&auml;rksten betroffen. Non-Striatale &Auml;nderungen in Neuroanatomie wurden auch untersucht und enth&uuml;llt Regionen der Ausbau sowie die Atrophie. Unsere Ergebnisse weisen MR-Tomographie kann verwendet werden, zu erkennen und subtile anatomische Unterschiede im gesamten das ganze Gehirn und zu fr&uuml;hen Zeitpunkten im YAC128 Maus-Modell der HD zu &uuml;berwachen.

Automatisierte Verformungsanalyse im Mausmodell YAC128 Huntington Krankheit.

Eine neue Studie fand Unterschiede in lokalisierten Regionen des Cortex YAC128 Mausmodell der Huntington-Krankheit (HD) und Wildtyp M&auml;usen. Jedoch gibt es einige Tools automatisch Form Unterschiede in den Cortices von M&auml;usen zu untersuchen. Dieses Whitepaper beschreibt einen Algorithmus zur Messung der automatisch kortikale Dicke &uuml;ber die gesamte Hirnrinde von MRI feste Maus Gehirn Exemplare. Eine Analyse der Varianz der Methode ergab, dass im Durchschnitt etwas Microm (0,05 mm) lokalisiert 50 kortikale Dicke mit Herrn scannt gemessen werden kann. Anwendung dieser Methoden um 8 Monate alten YAC128 Maus M&auml;use, die einem fr&uuml;hen Stadium der HD Modell, wir fanden eine Erh&ouml;hung kortikale Dicke im sensomotorischen Kortex, und ergab auch Regionen, wobei mit zunehmender kortikale Dicke korreliert abnehmender Striatale Volume, angibt, eine potenzielle kompensatorische Reaktion.

Kortikale Dicke gemessen von MRI im Mausmodell der Huntington-Krankheit YAC128.

A recent study found differences in localised regions of the cortex between the YAC128 mouse model of Huntington's Disease (HD) and wild-type mice. There are, however, few tools to automatically examine shape differences in the cortices of mice. This paper describes an algorithm for automatically measuring cortical thickness across the entire cortex from MRI of fixed mouse brain specimens. An analysis of the variance of the method showed that, on average, a 50 microm (0.05 mm) localised difference in cortical thickness can be measured using MR scans. Applying these methods to 8-month-old YAC128 mouse model mice representing an early stage of HD, we found an increase in cortical thickness in the sensorimotor cortex, and also revealed regions wherein decreasing striatal volume correlated with increasing cortical thickness, indicating a potential compensatory response.

Cortical thickness measured from MRI in the YAC128 mouse model of Huntington's disease.

The genetic mechanisms that regulate neurodegeneration are only poorly understood. We show that the loss of one allele of the p53 family member, p73, makes mice susceptible to neurodegeneration as a consequence of aging or Alzheimer's disease (AD). Behavioral analyses demonstrated that old, but not young, p73+/- mice displayed reduced motor and cognitive function, CNS atrophy, and neuronal degeneration. Unexpectedly, brains of aged p73+/- mice demonstrated dramatic accumulations of phospho-tau (P-tau)-positive filaments. Moreover, when crossed to a mouse model of AD expressing a mutant amyloid precursor protein, brains of these mice showed neuronal degeneration and early and robust formation of tangle-like structures containing P-tau. The increase in P-tau was likely mediated by JNK; in p73+/- neurons, the activity of the p73 target JNK was enhanced, and JNK regulated P-tau levels. Thus, p73 is essential for preventing neurodegeneration, and haploinsufficiency for p73 may be a susceptibility factor for AD and other neurodegenerative disorders.

p73 regulates neurodegeneration and phospho-tau accumulation during aging and Alzheimer's disease.

Die genetischen Mechanismen, die Neurodegeneration zu regulieren sind nur schlecht verstanden. Wir zeigen, dass den Verlust von einem Allel des Familienmitglieds p53, p73, macht M&auml;use anf&auml;llig f&uuml;r Neurodegeneration infolge Alterung oder der Alzheimer-Krankheit (AD). Verhaltensbasierte Analysen gezeigt, dass alte, aber nicht jung, p73 +/-M&auml;use angezeigt reduziert, motorische und kognitive Funktion, CNS-Atrophie und neuronale Degeneration. Unerwarteterweise, bewiesen die Gehirne von Alter p73 +/-M&auml;use dramatische Ansammlungen von Phospho-Tau (P-Tau)-positive Filamenten. Dar&uuml;ber hinaus zeigte, wenn ein Maus-Modell der AD Ausdr&uuml;cken ein mutant Amyloid-Vorl&auml;uferprotein &uuml;berquert, Gehirne von diesen M&auml;usen neuronale Degeneration und fr&uuml;hen und robuste Bildung der Wirrwarr-Strukturen mit P-Tau. Der Anstieg der P-Tau wurde wahrscheinlich durch JNK vermittelt; p73 +/-Neuronen die Aktivit&auml;t des Ziels p73 JNK wurde verbessert und JNK reguliert P-Tau-Ebenen. Daher p73 ist wesentlich zur Vermeidung von Neurodegeneration und Haploinsuffizienz f&uuml;r p73 m&ouml;glicherweise ein Faktor der Anf&auml;lligkeit f&uuml;r Anzeige und anderen neurodegenerativen Erkrankungen.

P73 regelt Neurodegeneration und Phospho-Tau Anh&auml;ufung w&auml;hrend der Alterung und Alzheimer-Krankheit.

Similar to patients with systemic lupus erythematosus, autoimmune MRL/lpr mice spontaneously develop behavioral deficits and pathologic changes in the brain. Given that the disease-associated brain atrophy in this model is not well understood, the present study was undertaken to determine the time course of morphometric changes in major brain structures of autoimmune MRL/lpr mice.

Time course and nature of brain atrophy in the MRL mouse model of central nervous system lupus.

&Auml;hnlich wie bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes, autoimmune entwickeln MRL/Lpr M&auml;usen spontan Verhaltens Defizite und pathologische Ver&auml;nderungen im Gehirn. Da die Krankheit-assoziierter Hirnatrophie bei diesem Modell ist nicht gut verstanden, die vorliegende Studie wurde unternommen, um den zeitlichen Verlauf der morphometrischer &Auml;nderungen in wichtigen Gehirnstrukturen Wandern von Autoimmun MRL/Lpr M&auml;usen zu bestimmen.

Zeitlichen Verlauf und Charakter der Hirnatrophie im Mausmodell MRL des zentralen Nervensystems Lupus.

Asymmetries of multiple components of the rodent cerebrum have been described at various levels of organization. Yet, despite its ubiquitous nature, many confusing and sometimes contradictory reports regarding structural asymmetries in the rodent brain have been published. There is a need, therefore, for a whole-brain imaging analysis technique for asymmetry studies that is both accurate, reproducible and robust. To this end, a comprehensive three-dimensional examination of differences in brain structure in an inbred mouse strain was undertaken. The goal of this study was thus to use high-resolution magnetic resonance imaging to assess structural asymmetries in the adult C57Bl/6J mouse brain. Fixed brain T2-weighted images of 20 male C57Bl/6J mice were acquired on a 7T scanner at 32 microm isotropic resolution. We used voxel-based analyses to examine structural asymmetries throughout the whole mouse brain. The striatum, medial-posterior regions of the thalamus, and motor, sensorimotor, and visual cortex were found to be asymmetrical. The most significant asymmetry was found in the hippocampus and, specifically, the dentate gyrus. In each case, the left region was larger than the right. No other regions of the mouse brain showed structural asymmetry. The results in the dentate gyrus were confirmed using stereology, revealing a correlation of r=0.61 between magnetic resonance and stereological measures. Hippocampal, along with cortical asymmetry, has been discussed repeatedly in the literature, yet a clear pattern of directionality, until this point, has not been described. The findings of asymmetry in the striatum and absence of asymmetry in the rest of the brain are novel and show the advantage of using the whole-brain three-dimensional techniques developed herein for assessing asymmetry.

Cerebral asymmetries in 12-week-old C57Bl/6J mice measured by magnetic resonance imaging.

Asymmetrien aus mehreren Komponenten &uuml;ber das Nagetier Gro&szlig;hirn wurden auf verschiedenen Ebenen der Organisation beschrieben. Doch trotz seiner allgegenw&auml;rtigen Natur sind viele verwirrend und manchmal widerspr&uuml;chliche Berichte bez&uuml;glich der strukturellen Asymmetrien im Nagetier Gehirn ver&ouml;ffentlicht worden. Deshalb gibt es eine Notwendigkeit, f&uuml;r eine ganze-Hirn bildgebenden Analyse Technik f&uuml;r Asymmetrie-Studien, die sowohl genaue, reproduzierbare und robust ist. Zu diesem Zweck wurde eine umfassende dreidimensionale Untersuchung der Unterschiede in der Gehirnstruktur in eine inzestu&ouml;se Maus-Belastung durchgef&uuml;hrt. Das Ziel dieser Studie war somit hochaufl&ouml;sende Magnetresonanztomographie verwenden, um strukturelle Asymmetrien im erwachsenen Gehirn C57Bl/6J Maus zu beurteilen. Feste Gehirn T2-gewichtete Bilder 20 m&auml;nnlich C57Bl/6J M&auml;use wurden auf einem 7 t-Scanner mit 32 Microm isotrope Aufl&ouml;sung erworben. Wir verwendet Voxel-basierte Analysen zur Untersuchung von struktureller Asymmetrien im gesamten Gehirn ganze Maus. Striatum, wurden Medial-Posterior Regionen des Thalamus und Motor, sensorische und visuelle Kortex gefunden, asymmetrisch sein. Die bedeutendste Asymmetrie fand im Hippocampus und, insbesondere der Gyrus dentatus. In jedem Fall war die linke Region gr&ouml;&szlig;er als rechts. Keine andere Regionen des Gehirns Maus zeigte strukturelle Asymmetrie. Die Ergebnisse in den Gyrus dentatus wurden best&auml;tigt mit Stereologie, offenbart eine Korrelation von R = 0,61 zwischen stereologischen Ma&szlig;nahmen und Magnetresonanz. Hippocampal, zusammen mit kortikalen Asymmetrie, wurde diskutiert immer wieder in der Literatur, aber ein klares Muster von Direktionalit&auml;t, bis zu diesem Zeitpunkt ist nicht beschrieben worden. Die Ergebnisse der Asymmetrie im Striatum und Fehlen der Asymmetrie im Rest des Gehirns sind Roman und zeigen den Vorteil, mit den ganzen Gehirn dreidimensionalen Techniken entwickelt hierin f&uuml;r Bewertung Asymmetrie.

Zerebralen Asymmetrien in 12 Wochen alten C57Bl/6J M&auml;use durch Magnetresonanztomographie gemessen.

Down syndrome (DS) is caused by the presence of an extra copy of human chromosome 21 (Hsa21) and is the most common genetic cause for developmental cognitive disability. The regions on Hsa21 are syntenically conserved with three regions located on mouse chromosome 10 (Mmu10), Mmu16 and Mmu17. In this report, we describe a new mouse model for DS that carries duplications spanning the entire Hsa21 syntenic regions on all three mouse chromosomes. This mouse mutant exhibits DS-related neurological defects, including impaired cognitive behaviors, reduced hippocampal long-term potentiation and hydrocephalus. These results suggest that when all the mouse orthologs of the Hsa21 genes are triplicated, an abnormal cognitively relevant phenotype is the final outcome of the elevated expressions of these orthologs as well as all the possible functional interactions among themselves and/or with other mouse genes. Because of its desirable genotype and phenotype, this mutant may have the potential to serve as one of the reference models for further understanding the developmental cognitive disability associated with DS and may also be used for developing novel therapeutic interventions for this clinical manifestation of the disorder.

A mouse model of Down syndrome trisomic for all human chromosome 21 syntenic regions.

Down-Syndrom (DS) wird verursacht durch das Vorhandensein von eine zus&auml;tzliche Kopie des menschlichen Chromosoms 21 (Hsa21) und ist die h&auml;ufigste genetische Ursache f&uuml;r Entwicklungsst&ouml;rungen kognitiver Behinderung. Regionen-Hsa21 sind syntenically mit drei Regionen auf Maus-Chromosom 10 (Mmu10), Mmu16 und Mmu17 konserviert. In diesem Bericht beschreiben wir ein neue Maus-Modell f&uuml;r DS, das Vervielf&auml;ltigungen, die &uuml;ber die ganzen Hsa21 syntenic Regionen auf allen drei Maus Chromosomen tr&auml;gt. Diese Maus-Mutant Exponate DS-&auml;hnliche neurologische M&auml;ngeln, einschlie&szlig;lich gest&ouml;rter kognitive Verhaltensweisen, reduzierte hippocampal langfristige Erm&ouml;glichung und Hydrocephalus. Diese Ergebnisse legen nahe, dass wenn alle Maus-Orthologe Gene Hsa21 triplicated sind, eine abnorme kognitiv relevanten Ph&auml;notyp das endg&uuml;ltige Ergebnis der erh&ouml;hten Auspr&auml;gungen dieser Orthologen sowie alle m&ouml;glichen funktionalen Interaktionen untereinander und/oder mit anderen Maus-Genen ist. Wegen seiner w&uuml;nschenswert Genotyp und Ph&auml;notyp dieser Mutant kann haben das Potenzial, als einer der die Referenzmodelle f&uuml;r das weitere Verst&auml;ndnis der Entwicklungsbiologie kognitiven Behinderung zugeordnet DS dienen und auch f&uuml;r die Entwicklung von neuartiger therapeutischer Interventions f&uuml;r diese klinische Manifestation der St&ouml;rung verwendet werden.

Ein Mausmodell des Down-Syndroms trisomic f&uuml;r alle menschlichen Chromosom 21 syntenic Regionen.

In fixed mouse brain magnetic resonance images, a high prevalence of fixation artifacts have been observed. Of more than 1700 images of fixed brains acquired at our laboratory, fixation artifacts were present in approximately 30%. In this study, two of these artifacts are described and their causes are identified. A hyperintense rim around the brain is observed when using perfusates reconstituted from powder and delivered at a high flow rate. It is proposed that these perfusion conditions cause blockage of the capillary beds and an increase in pressure that ruptures the vessels, resulting in a blister of liquid below the dura mater. Secondly, gray-white matter contrast inversion is observed when too short a fixation time or too low a concentration of fixative is used, resulting in inadequate fixation. The deleterious consequences of these artifacts for quantitative data analysis are discussed, and precautions for their prevention are provided.

Preparation of fixed mouse brains for MRI.

In festen Maus Gehirn Magnetresonanz-Bilder eine hohe Pr&auml;valenz von Artefakten der Fixierung beobachtet worden. Mehr als 1700 Bilder der feste K&ouml;pfe, die in unserem Labor erworben wurden Fixierung Artefakte in ca. 30 %. In dieser Studie zwei dieser Artefakte werden beschrieben und deren Ursachen identifiziert. Eine Hyperintense Felge rund um das Gehirn wird beobachtet, wenn Perfusates aus Pulver hergestellt wurden und auf einer hohen Str&ouml;mungsgeschwindigkeit geliefert. Es wird vorgeschlagen, dass diese Bedingungen Perfusion Blockade die Kapillar-Betten und eine Erh&ouml;hung im Druck, die die Gef&auml;&szlig;e verursachen, was zu einem Blister Fl&uuml;ssigkeit unterhalb der Dura Mater Br&uuml;che. Zweitens wird grau-wei&szlig;en Substanz Kontrast Umkehrung beobachtet, bei zu kurzer Zeit Fixierung oder zu niedrige Konzentration von Fixiermittel unzureichende Fixierung f&uuml;hrt. Die nachteiligen Auswirkungen dieser Artefakte f&uuml;r quantitative Datenanalyse werden diskutiert, und Vorkehrungen f&uuml;r ihre Pr&auml;vention dienen.

Article	Year
Sexual dimorphism revealed in the structure of the mouse brain using three-dimensional magnetic resonance imaging. NeuroImage\| PubMed ID: 17408971	2007
Automated deformation analysis in the YAC128 Huntington disease mouse model. NeuroImage\| PubMed ID: 17942324	2008
Cortical thickness measured from MRI in the YAC128 mouse model of Huntington's disease. NeuroImage\| PubMed ID: 18387826	2008
p73 regulates neurodegeneration and phospho-tau accumulation during aging and Alzheimer's disease. Neuron\| PubMed ID: 18786355	2008
Time course and nature of brain atrophy in the MRL mouse model of central nervous system lupus. Arthritis and rheumatism\| PubMed ID: 19479832	2009
Cerebral asymmetries in 12-week-old C57Bl/6J mice measured by magnetic resonance imaging. NeuroImage\| PubMed ID: 20026229	2010
A mouse model of Down syndrome trisomic for all human chromosome 21 syntenic regions. Human molecular genetics\| PubMed ID: 20442137	2010
Preparation of fixed mouse brains for MRI. NeuroImage\| PubMed ID: 22305951	2012

Shoshana Spring

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