gene-transfer-for-ischemic-heart-failure-in-a-preclinical-model

Gene Transfer for Ischemic Heart Failure in a Preclinical Model

Various emerging technologies are being developed for patients with heart failure. Well-established preclinical evaluations are necessary to determine ...

To evaluate the sensitivity, specificity and predictive values of fractional exhaled nitric oxide (FENO) for the diagnosis of asthma in general practice.

Diagnosing asthma in general practice with portable exhaled nitric oxide measurement--results of a prospective diagnostic study: FENO < or = 16 ppb better than FENO < or =12 ppb to rule out mild and moderate to severe asthma [added].

Um die Empfindlichkeit zu bewerten, der Spezifit&auml;t und pr&auml;diktive Werte der gebrochene ausgeatmete Stickstoffmonoxid (FENO) zur Diagnose von Asthma im allgemeinen Praxis.

Diagnose von Asthma im allgemeinen Praxis mit tragbaren ausgeatmeten Stickoxid Messung--Ergebnisse einer prospektiven diagnostische Studie: FENO &lt; oder besser als FENO 16 ppb = &lt; oder = 12 ppb mild und m&auml;&szlig;ige bis schwere Asthma [hinzugef&uuml;gt] auszuschlie&szlig;en.

Die Sensitivit&auml;t, Spezifit&auml;t und pr&auml;diktive Werte der Spirometrie zur Diagnose von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Asthma bei Patienten mit Verdacht auf eine obstruktive Atemwegserkrankungen (OAD) in der Prim&auml;rversorgung leiden zu bewerten.

Diagnostische Genauigkeit der Spirometrie in der Prim&auml;rversorgung.

To evaluate the sensitivity, specificity and predictive values of spirometry for the diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma in patients suspected of suffering from an obstructive airway disease (OAD) in primary care.

Diagnostic accuracy of spirometry in primary care.

[Screening for COPD in primary care].

[Screening f&uuml;r COPD in der Prim&auml;rversorgung].

Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are characterised by airway and systemic inflammation, but little is known about differences and similarities in inflammatory markers in patients with obstructive airways disease.

Differences in local and systemic inflammatory markers in patients with obstructive airways disease.

Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) zeichnen sich durch Atemwege und systemische Entz&uuml;ndungen, sondern &uuml;ber Unterschiede und Gemeinsamkeiten in entz&uuml;ndliche Marker bei Patienten mit obstruktiver Airways Krankheit ist wenig bekannt.

Unterschiede in lokale und systemische inflammatorische Marker bei Patienten mit obstruktiver Airways Krankheit.

Gene therapy for the treatment of heart failure is emerging as a multidisciplinary field demonstrating advances with respect to identifying key signaling pathways, modernized vector creation and delivery technologies. Although these discoveries offer significant progress, selecting optimal methods for the vector delivery remains a key component for efficient cardiac gene therapy to validate the targets in rodent models and to test clinically relevant ones in pre-clinical models. Although the goals of higher transduction efficiency and cardiac specificity can be achieved with several delivery methods, the invasiveness and patient safety remain unclear for clinical application. In this review, we discuss various features of the currently available vector delivery methods for cardiac gene therapy.

Gene delivery methods in cardiac gene therapy.

Gentherapie zur Behandlung der Herzinsuffizienz entsteht ein multidisziplin&auml;res Feld demonstrieren Fortschritten hinsichtlich Identifizierung wichtiger Signalwege, modernisierten Vektor-Erstellung und Lieferung in Technologien. Obwohl diese Entdeckungen erhebliche Fortschritte bieten, bleibt die Auswahl der optimaler Methoden f&uuml;r die Vektor-Lieferung eine Schl&uuml;sselkomponente f&uuml;r effiziente kardiale Gentherapie die Ziele in Nagetier-Modelle &uuml;berpr&uuml;fen und klinisch relevante diejenigen in pr&auml;klinischen Modellen zu testen. Obwohl die Ziele der h&ouml;heren Effizienz und kardiale Spezifit&auml;t von Transduktion mit mehreren Zustellmethoden erreicht werden k&ouml;nnen, bleiben die Invasivit&auml;t und die Patientensicherheit unklar f&uuml;r die klinische Anwendung. In diesem Bericht diskutieren wir verschiedene Features von der derzeit verf&uuml;gbaren Vektor-Zustellmethoden f&uuml;r kardiale Gentherapie.

Gen Zustellmethoden in kardialen Gentherapie.

Protein kinase CÎ± (PKCÎ±) activity and protein level are induced during cardiac disease where it controls myocardial contractility and propensity to heart failure in mice and rats. For example, mice lacking the gene for PKCÎ± have enhanced cardiac contractility and reduced susceptibility to heart failure after long-term pressure overload or after myocardial infarction injury. Pharmacological inhibition of PKCÎ±/Î² with Ro-32-0432, Ro-31-8220 or ruboxistaurin (LY333531) similarly enhances cardiac function and antagonizes heart failure in multiple models of disease in both mice and rats.

Inhibition of PKCÎ±/Î² with ruboxistaurin antagonizes heart failure in pigs after myocardial infarction injury.

Protein-Kinase-C&alpha; (PKC&alpha;)-Aktivit&auml;t und Protein-Ebene sind w&auml;hrend Herzkrankheit induzierte wo es myokardialen Kontraktilit&auml;t und Neigung zur Herzinsuffizienz in M&auml;usen und Ratten steuert. Beispielsweise haben M&auml;usen fehlt das Gen f&uuml;r PKC&alpha; verbessert kardiale Kontraktilit&auml;t und reduziert Anf&auml;lligkeit f&uuml;r Herzinsuffizienz nach langfristigen Druck-&Uuml;berladung oder nach Myokardinfarkt Verletzung. Pharmakologische Hemmung der PKC&alpha;/&beta; mit Ro-32-0432, Ro-31-8220 oder Ruboxistaurin (LY333531) ebenso verbessert die Herzfunktion und antagonizes Herzinsuffizienz in mehrere Modelle von Krankheit bei M&auml;usen und Ratten.

Hemmung der PKC&alpha;/&beta; mit Ruboxistaurin antagonizes Herzinsuffizienz bei Schweinen nach Myokardinfarkt Verletzung.

SERCA2a gene therapy improves contractile and energetic function of failing hearts and has been shown to be associated with benefits in clinical outcomes, symptoms, functional status, biomarkers, and cardiac structure in a phase 2 clinical trial. In an effort to enhance the efficiency and homogeneity of gene uptake in cardiac tissue, we examined the effects of nitroglycerin (NTG) in a porcine model following AAV1.SERCA2a gene delivery. Three groups of GÃ¶ttingen minipigs were assessed: (i) group A: control intracoronary (IC) AAV1.SERCA2a (n = 6); (ii) group B: a single bolus IC injection of NTG (50Â Âµg) immediately before administration of intravenous (IV) AAV1.SERCA2a (n = 6); and (iii) group C: continuous IV NTG (1Â Âµg/kg/minute) during the 10 minutes of AAV1.SERCA2a infusion (n = 6). We found that simultaneous IV infusion of NTG and AAV1.SERCA2a resulted in increased viral transduction efficiency, both in terms of messenger RNA (mRNA) as well as SERCA2a protein levels in the whole left ventricle (LV) compared to control animals. On the other hand, IC NTG pretreatment did not result in enhanced gene transfer efficiency, mRNA or protein levels when compared to control animals. Importantly, the transgene expression was restricted to the heart tissue. In conclusion, we have demonstrated that IV infusion of NTG significantly improves cardiac gene transfer efficiency in porcine hearts.

Concomitant Intravenous Nitroglycerin With Intracoronary Delivery of AAV1.SERCA2a Enhances Gene Transfer in Porcine Hearts.

SERCA2a-Gentherapie verbessert kontraktilen und energetische Funktion der in Ermangelung von Herzen und ist gezeigt worden, um die Vorteile in klinische Ergebnisse, Symptome, funktionelle Status, Biomarker und kardialen Struktur in einer klinischen Studie der Phase 2 zugeordnet werden. In dem Bem&uuml;hen, die Effizienz und Homogenit&auml;t der Gen-Aufnahme im Herzgewebe untersuchten wir die Wirkung von Nitroglyzerin (NTG) in einem porcinen Modell nach AAV1.SERCA2a gen Lieferung. Drei Gruppen von G&ouml;ttingen Minipigs wurden beurteilt: (i) Gruppe A: intracoronary (IC) AAV1 zu steuern.SERCA2a (n = 6); (Ii) Gruppe B: eine einzelne Bolus IC-Injektion von NTG (50 &micro;g) unmittelbar vor der Verwaltung der intraven&ouml;se (IV) AAV1.SERCA2a (n = 6); und (Iii) Gruppe C: kontinuierliche IV NTG (1 &micro;g/kg/Minute) w&auml;hrend der 10 Minuten AAV1.SERCA2a Infusion (n = 6). Wir fanden, dass gleichzeitige IV-Infusion von NTG und AAV1.SERCA2a ergab erh&ouml;hte virale Transduktion Effizienz, sowohl in Bezug auf die Messenger-RNA (mRNA) als auch SERCA2a Protein-Ebene in der gesamten linken Ventrikel (LV), die im Vergleich zu Kontrolltieren. Auf der anderen Seite, IC NTG Vorbehandlung nicht verbesserte gen Transfer Effizienz, mRNA oder Protein Ebenen im Vergleich zu Kontrolltieren f&uuml;hren. Wichtig ist, war die Transgenexpression auf das Herz-Gewebe beschr&auml;nkt. Abschlie&szlig;end haben wir bewiesen, dass IV Infusion von NTG kardiale gen Transfer Effizienz in Schweine Herzen deutlich verbessert.

Gleichzeitige intraven&ouml;se Nitroglycerin mit Intracoronary Auslieferung AAV1.SERCA2a verbessert Gentransfer in Schweine Herzen.

Ziel dieser Studie war es, die zeitlichen und r&auml;umlichen &Auml;nderungen der Belastung Parameter w&auml;hrend der Progression der chronischen koronaren Isch&auml;mie zu offenbaren. Vierzehn Schweine empfangen Occluder Einnistung schrittweise Isch&auml;mie (CI), zu erstellen, w&auml;hrend sechs Schweine unterzog sich eine Schein-Chirurgie (Control). Sechs Schweine nach Myokardinfarkt waren auch studierte (MI). Dehnungsanalyse wurde mithilfe eines Speckle-Tracking-Algorithmus durchgef&uuml;hrt. Elf der 14 Tiere mit Occluder Implantation hatte insgesamt Okklusion der linken vorderen absteigenden Arterie mit Sicherheiten 1 Monat (fr&uuml;he Okklusion-Gruppe), w&auml;hrend drei Schweine Okklusion nach 3 Monaten (Ende Okklusion Gruppe) hatte. Radiale Belastung (RS) und umlaufende Belastung (CS) der isch&auml;mischen Bereich verschlechterte sich nach 1 Monat in der fr&uuml;hen Okklusion-Gruppe und blieb auf dem Niveau in den verbleibenden 2 Monaten des Experiments. In der sp&auml;ten Okklusion Gruppe sank allm&auml;hlich RS, w&auml;hrend CS den gleichen Kurs als Steuerelement bis die 2-Monats-Zeit-Punkt nahm. Danach erreicht die beiden Metriken die gleiche Ebene wie die fr&uuml;hen Okklusion-Gruppe zum Zeitpunkt der Okklusion. Interessanterweise verringerte RS in der abgelegenen Gegend m&auml;&szlig;ig, w&auml;hrend CS in CI-Schweinen normal blieben. Der Vergleich zwischen CI und MI offenbart erhalten CS bei isch&auml;mischen Bereich in CI-Schweine. RS und CS verschlechtern durch die Zeit, die insgesamt koronaren Okklusion gegr&uuml;ndet wurde, und danach auf dem gleichen Niveau bleiben. Ge&auml;nderte RS in der abgelegenen Gegend m&ouml;glicherweise ein Indikator f&uuml;r die Umgestaltung im Bereich nicht-isch&auml;mische, w&auml;hrend CS m&ouml;glicherweise n&uuml;tzlich f&uuml;r die Unterscheidung zwischen Transmural und nicht Transmural Narbe.

Zeitlichen Ver&auml;nderungen der Stamm-Parameter in den Fortschritt der chronische Isch&auml;mie: mit Vergleich zu Transmural Infarkt.

The aim of this study was to reveal the temporal and spatial changes of strain parameters during the progression of chronic coronary ischemia. Fourteen pigs received occluder implantation to create gradual ischemia (CI), while six pigs underwent a sham surgery (Control). Six pigs after myocardial infarction were also studied (MI). Strain analysis was performed using a speckle-tracking algorithm. Eleven of the 14 animals with occluder implantation had total occlusion of the left anterior descending artery with collaterals at 1Â month (early occlusion group), whereas three pigs had occlusion at 3Â months (late occlusion group). Both radial strain (RS) and circumferential strain (CS) of ischemic area deteriorated at 1Â month in the early occlusion group and remained at the same level throughout the remaining 2Â months of the experiment. In the late occlusion group, RS gradually declined, while CS took the same course as Control until the 2Â month time point. Thereafter, both metrics reached the same level as the early occlusion group at the time of occlusion. Interestingly, RS in the remote area decreased moderately, whereas CS remained normal in CI pigs. The comparison between CI and MI revealed preserved CS at the ischemic area in CI pigs. Both RS and CS deteriorate by the time total coronary occlusion was established and remain at the same level thereafter. Altered RS in the remote area may be an indicator of remodeling in the non-ischemic area, whereas CS may be useful for distinguishing between transmural and non-transmural scar.

Temporal changes of strain parameters in the progress of chronic ischemia: with comparison to transmural infarction.

Background: Among the various cardiac contractility parameters, left ventricular (LV) ejection fraction (EF) and dP/dt maximum (dP/dt max) are the simplest and most used. However, these parameters are often reported together and it is not clear if they are complementary or redundant. We sought to compare the discriminative value of EF and dP/dt max in assessing systolic dysfunction after myocardial infarction (MI) in swine. Methods and Results: A total of 220 measurements were obtained. All the measurements included LV volumes and EF analysis by left ventriculography, invasive ventricular pressure tracings, and echocardiography. Baseline measurements were performed in 132 pigs, and 88 measurements were obtained at different time points after MI creation. Receiver operator characteristic (ROC) curves to distinguish the presence or absence of MI revealed a good predictive value for EF (area under the curve (AUC)=0.998), but not by dP/dt max (AUC=0.69, P<0.001 vs. EF). Dividing dP/dt max by the LV end diastolic pressure (EDP) and the heart rate (HR) significantly increased the AUC to 0.87 (p<0.001 vs dP/dt max, p<0.001 vs EF). In naive pigs, the coefficient of variation of dP/dt max was twice than EF (22.5% vs 9.5%, respectively). Furthermore, in n=19 pigs, dP/dt max increased after the MI. However, echocardiographic strain analysis of 23 pigs with EF ranging only from 36% to 40% after MI revealed significant correlations between dP/dt max and strain parameters in non-infarct area (circumferential strain: r=0.42, P=0.05, radial strain: r=0.71, P<0.001). Conclusions: EF is a more accurate measure of systolic dysfunction than dP/dt max in a swine model of MI. Despite the variability of dP/dt max both in naive pigs and after MI, it may sensitively reflect the small changes of myocardial contractility.

Assessing left ventricular systolic dysfunction after myocardial infarction: are the ejection fraction and the dP/dt maximum complementary or redundant?

Hintergrund: Unter die verschiedenen Parameter der kardialen Kontraktilit&auml;t, linken Ventrikel (LV)-Ejektionsfraktion (EF) und dP/dt maximale (dP/dt max) sind die einfachsten und am meisten benutzt wird. Jedoch diese Parameter werden oft zusammen gemeldet und es ist nicht klar, ob sie erg&auml;nzende oder &uuml;berfl&uuml;ssig sind. Wollten wir diskriminierende Vergleich der EF und dP/dt max bei der Beurteilung der systolische Dysfunktion nach einem Myokardinfarkt (MI) Schweine. Methoden und Ergebnisse: insgesamt 220 Messungen wurden erzielt. Alle Ma&szlig;e enthalten LV-Volumes und EF Analyse von linken Ventriculography, invasive linksventrikul&auml;ren Druck Verfolgungen und Echokardiographie. Basismessungen in 132 Schweine durchgef&uuml;hrt wurden, und 88 Messungen wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach der MI-Erstellung erhalten. Receiver Operator Merkmal (ROC) Kurven um die Anwesenheit zu unterscheiden oder mangelnde MI ergab einen guten Vorhersagewert f&uuml;r EF (Fl&auml;che unter der Kurve (AUC) = 0.998), aber nicht von dP/dt max (AUC = 0,69, P &lt; 0.001 vs. EF). Division dP/dt max von der LV diastolischen Druck (EDP) zu beenden und die Herzfrequenz (HF) deutlich erh&ouml;ht die AUC auf 0,87 (p &lt; 0,001 vs. dP/dt max, p &lt; 0,001 vs. EF). Der Variationskoeffizient der dP/dt max war naiv Schweine, zweimal als EF (22,5 % vs. 9,5 %, beziehungsweise). Dar&uuml;ber hinaus = in n 19 Schweine, dP/dt max nach dem MI erh&ouml;ht. Intertrabekul&auml;re Dehnungsanalyse 23 Schweine mit EF nur von 36 % bis 40 % nach MI ergab jedoch signifikante Korrelationen zwischen dP/dt Max und Stamm-Parametern in nicht-Infarkt-Gebiet (umlaufende Belastung: R = 0,42, P = 0,05, radiale Belastung: R = 0,71, P &lt; 0,001). Schlussfolgerungen: EF ist ein genaueres Ma&szlig; der systolische Dysfunktion als dP/dt max in einem Schweine-Modell von MI. Trotz der Variabilit&auml;t des dP/dt max sowohl in naive Schweine als auch nach MI k&ouml;nnen sie die kleinen &Auml;nderungen der myokardialen Kontraktilit&auml;t sensibel widerspiegeln.

Beurteilung der linken ventricular systolische Dysfunktion nach Myokardinfarkt: sind die Auswurffraktion und die dP/dt-Maximum, erg&auml;nzende oder redundante?

Article	Year
Diagnosing asthma in general practice with portable exhaled nitric oxide measurement--results of a prospective diagnostic study: FENO < or = 16 ppb better than FENO < or =12 ppb to rule out ... Respiratory research\| PubMed ID: 19254389	2009
Diagnostic accuracy of spirometry in primary care. BMC pulmonary medicine\| PubMed ID: 19591673	2009
[Screening for COPD in primary care]. MMW Fortschritte der Medizin\| PubMed ID: 21049640	2010
American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 21551276	2011
Differences in local and systemic inflammatory markers in patients with obstructive airways disease. Primary care respiratory journal : journal of the General Practice Airways Group\| PubMed ID: 21808940	2011
Gene delivery methods in cardiac gene therapy. The journal of gene medicine\| PubMed ID: 21954037	2011
Inhibition of PKCÎ±/Î² with ruboxistaurin antagonizes heart failure in pigs after myocardial infarction injury. Circulation research\| PubMed ID: 21998327	2011
Concomitant Intravenous Nitroglycerin With Intracoronary Delivery of AAV1.SERCA2a Enhances Gene Transfer in Porcine Hearts. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy\| PubMed ID: 22215018	2012
Temporal changes of strain parameters in the progress of chronic ischemia: with comparison to transmural infarction. The international journal of cardiovascular imaging\| PubMed ID: 22231467	2012
Assessing left ventricular systolic dysfunction after myocardial infarction: are the ejection fraction and the dP/dt maximum complementary or redundant? American journal of physiology. Heart and circulatory physiology\| PubMed ID: 22307667	2012

Lisa Tilemann

Biography

JoVE Journal Publications

Other Publications