solid-phase-submonomer-synthesis-peptoid-polymers-their-self-assembly

Solid-phase Submonomer Synthesis of Peptoid Polymers and their Self-Assembly into Highly-Ordered Nanosheets

Peptoids are a novel class of biomimetic, non-natural, sequence-specific heteropolymers that resist proteolysis, exhibit potent biological activity, and ...

[reaction: see text] Molecular modeling was used to design mimetics of the HIV-1 matrix protein nuclear localization signal (NLS) in which a scaffold of two resorcinol units joined by a diamide linker presents 3-aminopropyl ethers in place of lysine side chains. Prospective mimetics with linkers of 6, 8, 10, or 12 atoms were synthesized and compared in a competition assay for binding to the nuclear import receptor subunit karyopherin alpha, showing the 10-atom linker to be best and shorter ones ineffective.

Simple mimetics of a nuclear localization signal (NLS).

Einfache Mimetika eines Kernlokalisierungssignal (NLS).

Peptoids (N-substituted glycines) are an important class of biomimetic oligomers that have made a significant impact in the areas of combinatorial drug discovery, gene therapy, drug delivery, and biopolymer folding in recent years. Sequence-specific peptoid oligomers are easily assembled from primary amines by the solid-phase submonomer method. However, most amines that contain heterocyclic nitrogens in the side chain do not incorporate efficiently. We present here a straightforward revision of the submonomer method that allows efficient incorporation of unprotected imidazoles, pyridines, pyrazines, indoles, and quinolines into oligomers as long as 15 monomers in length. This improved method uses chloroacetic acid instead of bromoacetic acid in the acylation step of the monomer addition cycle, and allows for the incorporation of new side chains that should enable the synthesis of peptoids with entirely new properties.

Incorporation of unprotected heterocyclic side chains into peptoid oligomers via solid-phase submonomer synthesis.

Der Einbau von ungesch&#xFC;tzten heterocyclischen Seitenketten in Peptoid Oligomere &#xFC;ber Festphasen-Submonomer-Synthese.

The anti-granulocyte receptor-1 (Gr-1) mAb, RB6-8C5, has been used extensively to deplete neutrophils in mice and to investigate the role of these cells in host defense. RB6-8C5 binds to Ly6G, which is present on neutrophils, and to Ly6C, which is expressed on neutrophils, dendritic cells, and subpopulations of lymphocytes and monocytes. It is thus likely that in vivo administration of RB6-8C5 may deplete not only neutrophils but also other Gr-l+ (Ly6C+) cells. This study describes the use of an Ly6G-specific mAb, 1A8, as an alternative means to deplete neutrophils. In vivo administration of RB6-8C5 reduced blood neutrophils and Gr-1+ monocytes, whereas administration of 1A8 reduced blood neutrophils but not Gr-1+ monocytes. Plasma TNF-alpha in endotoxemia was increased 20-fold by RB6-8C5 pretreatment and fourfold by 1A8 pretreatment. In a wound model, pretreatment with either antibody decreased wound neutrophils and macrophages. TNF-alpha staining in brefeldin-treated wound leukocytes was increased by pretreatment with RB6-8C5, but not 1A8. Neutrophil depletion with 1A8 offers advantages over the use of RB6-8C5, as it preserves non-neutrophil Gr-1+ cells depleted by the anti-Gr-1 antibody. The loss of non-neutrophil Gr-1+ populations in RB6-8C5-treated animals is associated with increased TNF-alpha responses, suggesting these cells may function to suppress TNF-alpha production.

Use of Ly6G-specific monoclonal antibody to deplete neutrophils in mice.

Der anti-granulocyte-Rezeptor-1 (GR1) mAb, RB6 - 8 5, wurde ausgiebig Neutrophilen bei M&auml;usen zum Abbau und die Rolle dieser Zellen Host Verteidigung verwendet. RB6 - 8 5 bindet, Ly6G, die auf neutrophile vorhanden ist, und Ly6C, die auf Subpopulationen der Lymphozyten und Monozyten, Neutrophilen und dendritischen Zellen ausgedr&uuml;ckt wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass in-vivo Verwaltung des RB6 - 8 5, nicht nur die Neutrophilen, sondern auch andere Gr ersch&ouml;pfen kann-l + (Ly6C +) Zellen. Diese Studie beschreibt die Verwendung von einem Ly6G-spezifische mAb, 1A8, als Alternative zur Neutrophilen zum Abbau Mittel. In-vivo Verwaltung des RB6 - 8 5 reduziert Blut neutrophile und Gr-1 + Monozyten, Verwaltung von 1A8 Blut neutrophile aber nicht Gr gesenkt-1 + Monozyten. Plasma TNF-Alpha in Endotoxin&auml;mie wurde 20-fach erh&ouml;ht, durch RB6 - 8 5 Vorbehandlung und um das Vierfache von 1A8 Vorbehandlung. In einem Modell Wunde verringert Vorbehandlung mit beiden Antik&ouml;rper Wunde neutrophile und Makrophagen. TNF-Alpha in Brefeldin behandelten Wunde Leukozyten Verf&auml;rbung wurde durch Vorbehandlung mit RB6 - 8 5, aber nicht 1A8 erh&ouml;ht. Neutrophil Raubbau mit 1A8 bietet Vorteile gegen&uuml;ber der Verwendung des RB6 - 8 5, beh&auml;lt die nicht-Neutrophilen-Gr-1 + Zellen ersch&ouml;pft von der Anti-Gr-1-Antik&ouml;rper. Der Verlust von nicht-Neutrophilen-Gr-1 + Populationen in RB6 - 8 C 5-behandelte Tieren erh&ouml;hte TNF-Alpha-Antworten, vorschlagen, diese Zellen um TNF-Alpha-Produktion unterdr&uuml;cken funktioniert m&ouml;glicherweise zugeordnet ist.

Verwendung des Ly6G-spezifischen monoklonalen Antik&ouml;rpers an Neutrophilen bei M&auml;usen zu ersch&ouml;pfen.

A method for the rapid sequence determination of peptoids [oligo(N-substituted glycines)] and peptide-peptoid hybrids selected from one-bead-one-compound combinatorial libraries has been developed. In this method, beads carrying unique peptoid (or peptide-peptoid) sequences were subjected to multiple cycles of partial Edman degradation (PED) by treatment with a 1:3 (mol/mol) mixture of phenyl isothiocyanate (PITC) and 9-fluorenylmethyl chloroformate (Fmoc-Cl) to generate a series of N-terminal truncation products for each resin-bound peptoid. After PED, the Fmoc group was removed from the N-terminus and any reacted side chains via piperidine treatment. The resulting mixture of the full-length peptoid and its truncation products was analyzed by matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) mass spectrometry, to reveal the sequence of the full-length peptoid. With a slight modification, the method was also effective in the sequence determination of peptide-peptoid hybrids. This rapid, high-throughput, sensitive, and inexpensive sequencing method should greatly expand the utility of combinatorial peptoid libraries in biomedical and materials research.

High-throughput sequencing of peptoids and peptide-peptoid hybrids by partial edman degradation and mass spectrometry.

Eine Methode zur Bestimmung der Peptoids [Oligo (N-substituierte Glycines)] und Peptid-Peptoid-Hybriden, die aus einer-Perle-eins-Mischung kombinatorische Bibliotheken ausgew&auml;hlt rascher Folge wurde entwickelt. Bei dieser Methode wurden Perlen mit einzigartige Peptoid (oder Peptid-Peptoid)-Sequenzen durch Behandlung mit einer 1:3 (Mol/Mol) Mischung aus Phenyl-Isothiocyanat (PITC) und 9-Fluorenylmethyl Diethylcarbonat (Fmoc-Cl), um eine Serie von N-terminalen Abschneiden Produkte f&uuml;r jede Harz gebundene Peptoid mehrere Zyklen der partiellen Edman-Abbau (PED) unterzogen. Nach PED wurde die Fmoc-Gruppe aus der N-Terminus und jede ausreagiertem Seitenketten &uuml;ber Piperidin-Behandlung entfernt. Die resultierende Mischung der in Peptoid und Produktgeschichte Abschneiden wurde von Matrix assisted Laser Desorption Ionisation (MALDI) Massenspektrometrie, offenbaren die Abfolge der in Peptoid analysiert. Leicht abge&auml;ndert war die Methode auch in der Sequenz-Ermittlung von Peptid-Peptoid-Hybriden wirksam. Diese schnelle Hochdurchsatz, sensible und preiswert-Sequenzierung-Methode sollte das Dienstprogramm der kombinatorischen Peptoid Bibliotheken in biomedizinischen kr&auml;ftig expandieren und Materialforschung.

Hochdurchsatz-Sequenzierung von Peptoids und Peptid-Peptoid-Hybriden durch partielle Edman-Abbau und Masse-Spektrometrie.

The design and synthesis of protein-like polymers is a fundamental challenge in materials science. A biomimetic approach is to explore the impact of monomer sequence on non-natural polymer structure and function. We present the aqueous self-assembly of two peptoid polymers into extremely thin two-dimensional (2D) crystalline sheets directed by periodic amphiphilicity, electrostatic recognition and aromatic interactions. Peptoids are sequence-specific, oligo-N-substituted glycine polymers designed to mimic the structure and functionality of proteins. Mixing a 1:1 ratio of two oppositely charged peptoid 36mers of a specific sequence in aqueous solution results in the formation of giant, free-floating sheets with only 2.7 nm thickness. Direct visualization of aligned individual peptoid chains in the sheet structure was achieved using aberration-corrected transmission electron microscopy. Specific binding of a protein to ligand-functionalized sheets was also demonstrated. The synthetic flexibility and biocompatibility of peptoids provide a flexible and robust platform for integrating functionality into defined 2D nanostructures.

Free-floating ultrathin two-dimensional crystals from sequence-specific peptoid polymers.

Das Design und die Synthese von Protein-wie Polymeren ist ein grundlegendes Problem in Materialwissenschaft. Ein biomimetische Ansatz ist es, die Auswirkungen der Monomer-Sequenz auf nicht-nat&uuml;rliche Polymer-Struktur und Funktion zu erforschen. In extrem d&uuml;nnen zweidimensionale (2D) kristalline Bl&auml;tter unter der Regie von periodischen SOSUI, elektrostatische Anerkennung und aromatischen Wechselwirkungen pr&auml;sentieren wir Ihnen die w&auml;ssrige Mitnahme von zwei Peptoid Polymeren. Peptoids sind Sequenz-spezifische, Oligo-N-substituierte Glycin Polymeren entwickelt, um die Struktur und Funktion von Proteinen zu imitieren. Mischen eine 1:1-Verh&auml;ltnis von zwei entgegengesetzt aufgeladen Peptoid 36mers einer bestimmten Sequenz in w&auml;ssriger L&ouml;sung f&uuml;hrt die Bildung von riesigen, frei schwebenden Bl&auml;tter mit nur 2,7 nm dicke. Direkte Visualisierung der ausgerichtete individuelle Peptoid Ketten in der Bilanzstruktur wurde erreicht mit Aberration korrigiert Transmissionselektronenmikroskopie. Spezifische Bindung eines Proteins zu Ligand-funktionalisierten Blatt wurde auch demonstriert. Die synthetischen Flexibilit&auml;t und Biokompatibilit&auml;t von Peptoids bieten eine flexible und robuste Plattform zur Integration von Funktionen in definierten 2D Nanostrukturen.

Frei schwebenden ultrad&uuml;nne zweidimensionale Kristalle von Sequenz-spezifische Peptoid Polymere.

Normal vital signs are typically associated with improved outcomes in trauma patients. Whether this association is true for geriatric patients is unclear.

Normal presenting vital signs are unreliable in geriatric blunt trauma victims.

Normale Vitalzeichen sind verbesserte Ergebnisse bei Trauma-Patienten in der Regel zugeordnet. Es ist unklar, ob diese Zuordnung f&uuml;r geriatrische Patienten gilt.

Normal pr&auml;sentieren wichtige Anzeichen sind unzuverl&auml;ssig in geriatrischen stumpfen Trauma-Opfer.

Alzheimer's Disease (AD) is the most prevalent form of dementia worldwide, yet the development of therapeutics has been hampered by the absence of suitable biomarkers to diagnose the disease in its early stages prior to the formation of amyloid plaques and the occurrence of irreversible neuronal damage. Since oligomeric AÎ² species have been implicated in the pathophysiology of AD, we reasoned that they may correlate with the onset of disease. As such, we have developed a novel misfolded protein assay for the detection of soluble oligomers composed of AÎ² x-40 and x-42 peptide (hereafter AÎ²40 and AÎ²42) from cerebrospinal fluid (CSF). Preliminary validation of this assay with 36 clinical samples demonstrated the presence of aggregated AÎ²40 in the CSF of AD patients. Together with measurements of total AÎ²42, diagnostic sensitivity and specificity greater than 95% and 90%, respectively, were achieved. Although larger sample populations will be needed to confirm this diagnostic sensitivity, our studies demonstrate a sensitive method of detecting circulating AÎ²40 oligomers from AD CSF and suggest that these oligomers could be a powerful new biomarker for the early detection of AD.

AÎ²40 oligomers identified as a potential biomarker for the diagnosis of Alzheimer's disease.

Alzheimer-Krankheit (AD) ist die am weitesten verbreitete Form der Demenz weltweit, dennoch wurde die Entwicklung von Therapeutika behindert durch das Fehlen von geeigneten Biomarkern, die Krankheit in einem fr&uuml;hen Stadium vor der Bildung von Amyloidplaques und das Auftreten von irreversible neuronale Sch&auml;den zu diagnostizieren. Da Oligomere A&beta;-Arten in der Pathophysiologie von AD verwickelt haben, begr&uuml;ndete wir, dass sie mit dem Beginn der Erkrankung korrelieren k&ouml;nnen. So entwickelten wir eine neuartige misfolded Protein Assay f&uuml;r die l&ouml;sliche Oligomere A&beta; X-40 und X-42 Peptid (nachstehend A&beta;40 und A&beta;42) aus Liquor cerebrospinalis (CSF) aus. Vorl&auml;ufige Validierung dieses Testsystems mit 36 klinischen Proben zeigten das Vorhandensein von aggregierten A&beta;40 des GFK AD-Patienten. Zusammen mit Messungen insgesamt A&beta;42, diagnostische Sensitivit&auml;t und Spezifit&auml;t, die mehr als 95 % und 90 % bzw. wurden erreicht. Obwohl gr&ouml;&szlig;ere Beispiel Populationen dieser diagnostische Sensitivit&auml;t best&auml;tigen gefragt sind, unsere Studien zeigen eine empfindliche Methode zum Erkennen von zirkulierende A&beta;40 Oligomeren von AD-CSF und schlagen vor, da&szlig; diese Oligomere leistungsstarke neue Biomarker f&uuml;r die Fr&uuml;herkennung von AD sein k&ouml;nnte.

A&beta;40 Oligomeren als potenzielle Biomarker f&uuml;r die Diagnose der Alzheimer-Krankheit identifiziert.

Diseases associated with the misfolding of endogenous proteins, such as Alzheimer's disease and type II diabetes, are becoming increasingly prevalent. The pathophysiology of these diseases is not totally understood, but mounting evidence suggests that the misfolded protein aggregates themselves may be toxic to cells and serve as key mediators of cell death. As such, an assay that can detect aggregates in a sensitive and selective fashion could provide the basis for early detection of disease, before cellular damage occurs. Here we report the evolution of a reagent that can selectively capture diverse misfolded proteins by interacting with a common supramolecular feature of protein aggregates. By coupling this enrichment tool with protein specific immunoassays, diverse misfolded proteins and sub-femtomole amounts of oligomeric aggregates can be detected in complex biological matrices. We anticipate that this near-universal approach for quantitative misfolded protein detection will become a useful research tool for better understanding amyloidogenic protein pathology as well as serve as the basis for early detection of misfolded protein diseases.

A universal method for detection of amyloidogenic misfolded proteins.

Krankheiten zugeordnet, die misfolding endogene Proteine, wie z. B. Alzheimer-Krankheit und Diabetes Typ II, zunehmend ausbreiten. Die Pathophysiologie dieser Krankheiten wird nicht v&ouml;llig verstanden, aber mehrenden Beweise, dass die misfolded Protein-Aggregate selbst m&ouml;glicherweise giftig f&uuml;r Zellen und als wichtige Mediatoren des Zelle Todes dienen. Als solche k&ouml;nnte ein Assay, die Aggregate in einer sensiblen und selektive Weise erkennen kann bilden die Basis f&uuml;r die Fr&uuml;herkennung von Krankheiten, bevor zellulare Besch&auml;digung auftritt. Hier berichten wir &uuml;ber die Entwicklung der Edukte, die selektiv diverse misfolded Proteine durch die Interaktion mit einem supramolekularen Merkmal von Protein-Aggregate aufzeichnen k&ouml;nnen. Durch die Kopplung dieser Bereicherung-Tools mit spezifischen Protein-Immunoassays, k&ouml;nnen diverse misfolded Proteine und Sub-Femtomole Mengen von Oligomeren Aggregate in komplexen biologischen Matrizen nachgewiesen werden. Wir erwarten, dass dieser beinahe universellen Ansatz f&uuml;r quantitative misfolded Protein-Erkennung wird geworden eine n&uuml;tzliche Recherche-Tool f&uuml;r besseres Verst&auml;ndnis Amyloidogenic Protein Pathologie sowie dienen als Grundlage f&uuml;r die Fr&uuml;herkennung von Krankheiten misfolded Protein.

Eine universelle Methode zum Nachweis von Amyloidogenic misfolded Proteine.

Ethnic minorities and low income families tend to be in poorer health and have worse outcomes for a spectrum of diseases. Health care provider bias has been reported to potentially affect the distribution of care away from poorer communities, minorities, and patients with a history of substance abuse. Trauma is perceived as a disease of the poor and medically underserved. Minorities are overrepresented in low income populations and are also less likely to possess health insurance leading to a potential overlapping effect. Traumatic brain injury (TBI) is a predominant cause of mortality and long-term morbidity, which imposes a considerable social and financial burden. We therefore sought to determine the independent effect on outcome after TBI from race, insurance status, intoxication on presentation, and median income.

Impact of socioethnic factors on outcomes following traumatic brain injury.

Ethnische Minderheiten und Familien mit niedrigem Einkommen tendenziell in &auml;rmeren Gesundheit und haben schlechtere Ergebnisse f&uuml;r ein Spektrum von Krankheiten. Leistungserbringer Voreingenommenheit wurde berichtet, die Verteilung der Pflege von &auml;rmeren Gemeinschaften, Minderheiten und den Patienten mit einer Geschichte von Drogenmissbrauch potenziell beeinflussen. Trauma wird als eine Krankheit der Armen und medizinisch unterversorgten wahrgenommen. Minderheiten sind &uuml;berrepr&auml;sentiert in einkommensschwachen Bev&ouml;lkerungsgruppen und auch weniger wahrscheinlich, dass die Krankenversicherung zu &uuml;berlappenden Effekt Potenzial besitzen. Sch&auml;del-Hirn-Verletzungen (TBI) ist eine vorherrschende Ursache von Mortalit&auml;t und langfristige Morbidit&auml;t, die eine erhebliche soziale und finanzielle Belastung auferlegt. Deshalb wollten wir den unabh&auml;ngigen Einfluss auf Ergebnis nach TBI zu bestimmen, von Rennen, Versicherung Status, Rausch auf Pr&auml;sentation und Durchschnittseinkommen.

Auswirkungen der Socioethnic Faktoren auf die Ergebnisse nach Sch&auml;del-Hirn-Verletzungen.

In October 2008, Medicare and Medicaid stopped paying for care associated with catheter-related urinary tract infections (UTIs). Although most clinicians agree UTIs are detrimental, there are little data to support this belief.

The development of a urinary tract infection is associated with increased mortality in trauma patients.

Im Oktober 2008 aufgeh&ouml;rt Medicare und Medicaid bezahlen f&uuml;r die Pflege, die im Zusammenhang mit Katheter Harnwegsinfektionen (Harnwegsinfekte) zugeordnet. Obwohl die meisten Kliniker Harnwegsinfekte abtr&auml;glich sind Stimme, gibt es nur wenige Daten zur Unterst&uuml;tzung dieser Glaube.

Article	Year
Simple mimetics of a nuclear localization signal (NLS). Organic letters\| PubMed ID: 12841749	2003
Incorporation of unprotected heterocyclic side chains into peptoid oligomers via solid-phase submonomer synthesis. Journal of the American Chemical Society\| PubMed ID: 12862480	2003
Use of Ly6G-specific monoclonal antibody to deplete neutrophils in mice. Journal of leukocyte biology\| PubMed ID: 17884993	2008
High-throughput sequencing of peptoids and peptide-peptoid hybrids by partial edman degradation and mass spectrometry. Journal of combinatorial chemistry\| PubMed ID: 19154119	2009
Free-floating ultrathin two-dimensional crystals from sequence-specific peptoid polymers. Nature materials\| PubMed ID: 20383129	2010
Normal presenting vital signs are unreliable in geriatric blunt trauma victims. The Journal of trauma\| PubMed ID: 20938267	2010
AÎ²40 oligomers identified as a potential biomarker for the diagnosis of Alzheimer's disease. PloS one\| PubMed ID: 21209907	2010
A universal method for detection of amyloidogenic misfolded proteins. Biochemistry\| PubMed ID: 21539296	2011
Impact of socioethnic factors on outcomes following traumatic brain injury. The Journal of trauma\| PubMed ID: 21610339	2011
The development of a urinary tract infection is associated with increased mortality in trauma patients. The Journal of trauma\| PubMed ID: 21768897	2011

Michael D. Connolly

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