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Creating Rigidly Stabilized Fractures for Assessing Intramembranous Ossification, Distraction Osteogenesis, or Healing of Critical Sized Defects

Assessing modes of skeletal repair is essential for developing therapies to be used clinically to treat fractures. Mechanical stability plays a large role ...

It has been suggested that ZIP7 (Ke4, Slc39a7) belongs to the ZIP family of zinc transporters. Transient expression of the V5-tagged human ZIP7 fusion protein in CHO cells led to elevation of the cytoplasmic zinc level. However, the precise function of ZIP7 in cellular zinc homeostasis is not clear. Here we report that the ZIP7 gene is ubiquitously expressed in human and mouse tissues. The endogenous ZIP7 was associated with the Golgi apparatus and was capable of transporting zinc from the Golgi apparatus into the cytoplasm of the cell. Moreover, by using the yeast mutant strain Deltazrt3 that was defective in release of stored zinc from vacuoles, we found that ZIP7 was able to decrease the level of accumulated zinc and in the meantime to increase the nuclear/cytoplasmic labile zinc level in the ZIP7-expressing zrt3 mutant. We showed that the protein expression of ZIP7 was repressed under zinc-rich condition, whereas there were no effects of zinc on ZIP7 gene expression and intracellular localization. Neither did zinc deficiency affect the intracellular distribution of ZIP7 in mammalian cells. Our study demonstrates that ZIP7 is a functional zinc transporter that acts by transporting zinc from the Golgi apparatus to the cytoplasm of the cell.

The ZIP7 gene (Slc39a7) encodes a zinc transporter involved in zinc homeostasis of the Golgi apparatus.

Die ZIP7 Gen (Slc39a7) kodiert f&#xFC;r ein Zink-Transporter in Zink-Hom&#xF6;ostase des Golgi-Apparates beteiligt.

Expression of five zinc transporters (ZnT1, 4, 5, 6, and 7) of the Slc30 family in the mouse gastrointestinal tract was studied by immunohistochemical analysis. Results demonstrated unique expression patterns, levels, and cellular localization among ZnT proteins in the mouse gastrointestinal tract with some overlapping. ZnT1 was abundantly expressed in the epithelium of the esophagus, duodenum of the small intestine, and cecum of the large intestine. ZnT4 was predominantly detected in the large intestine. ZnT5 was mainly expressed in the parietal cell of the stomach and in the absorptive epithelium of the duodenum and jejunum. ZnT6 was predominantly detected in the chief cell of the stomach, columnar epithelial cells of the jejunum, cecum, colon, and rectum. Lastly, ZnT7 was observed in all epithelia of the mouse gastrointestinal tract with the highest expression in the small intestine. Expression of ZnT proteins in the absorptive epithelial cell of the gastrointestinal tract suggests that ZnT proteins may play important roles in zinc absorption and endogenous zinc secretion.

Immunohistochemical analysis of ZnT1, 4, 5, 6, and 7 in the mouse gastrointestinal tract.

Ausdruck der f&uuml;nf Zink-Transporter (ZnT1, 4, 5, 6 und 7) von den Slc30 wurden Familie im Magen-Darm-Trakt Maus Immunohistochemical Analyse studiert. Resultate zeigten einzigartige Ausdrucksmuster, Ebenen und zellul&auml;re Lokalisierung unter ZnT Proteine im Magen-Darm-Trakt mit einigen &uuml;berlappenden Maus. ZnT1 war reichlich in dem Epithel der Speiser&ouml;hre, Zw&ouml;lffingerdarm des D&uuml;nndarms und des Dickdarms Blinddarm ausgedr&uuml;ckt. ZnT4 wurde vorwiegend im Dickdarm festgestellt. ZnT5 wurde vor allem in der Parietal Zelle des Magens und der absorptiven Epithel des Duodenum und Jejunum ausgedr&uuml;ckt. ZnT6 wurde &uuml;berwiegend in die oberste Zelle des Magens, S&auml;ulenartige Epithelzellen der Jejunum, Blinddarm, Doppelpunkt und Rektum entdeckt. Schlie&szlig;lich wurde ZnT7 mit dem h&ouml;chsten Ausdruck im D&uuml;nndarm in alle Epithelien des Magen-Darm-Kanals Maus beobachtet. Ausdruck der ZnT Proteine in der absorptiven Epithelzellen des Magen-Darm-Trakt zufolge ZnT Proteine eine wichtige Rolle in Zink-Resorption und Sekretion der endogenen Zink spielen k&ouml;nnen.

Immunohistochemical Analyse von ZnT1, 4, 5, 6 und 7 im Magen-Darm-Trakt Maus.

In vitro studies have demonstrated that ZNT7 is involved in transporting the cytoplasmic zinc into the Golgi apparatus of the cell for zinc storage or to be incorporated into newly synthesized zinc-requiring enzymes/proteins. To evaluate the physiological role of ZNT7, we created a mouse model of Znt7 deficiency by a gene-trap approach. Znt7-deficient mice were zinc-deficient based on their low zinc content in serum, liver, bone, kidney, and small intestine. In embryonic fibroblasts isolated from Znt7-deficient mice, cellular zinc was approximately 50% that of wild-type controls. Znt7-deficient mice also displayed some classic manifestations of dietary zinc deficiency, such as reduced food intake and poor body weight gain. However, the mutant mice did not show any sign of hair abnormality and dermatitis that are commonly associated with dietary zinc deficiency. A radioactive feeding study suggested that Znt7-deficient mice had reduced zinc absorption in the gut resulting in decreased zinc accumulations in other organs in the body. The poor growth found in Znt7-deficient mice could not be corrected by feeding the mutant mice with a diet containing 6-fold higher zinc (180 mg/kg) than the suggested adequate intake amount (30 mg/kg). Furthermore, the reduced body weight gain of the mutant mice was largely due to the decrease in body fat accumulation. We conclude that ZNT7 has essential functions in dietary zinc absorption and in regulation of body adiposity.

Znt7 (Slc30a7)-deficient mice display reduced body zinc status and body fat accumulation.

In-vitro-Studien haben bewiesen, dass ZNT7 engagiert sich f&uuml;r den Transport des zytoplasmatischen Zink in den Golgi-Apparat der Zelle f&uuml;r die Lagerung von Zink oder um neu einverleibt werden Enzyme/Proteine Zink voraussetzen synthetisiert. Um die physiologische Rolle des ZNT7 zu bewerten, erstellt ein Mausmodell der Znt7-Mangel durch ein Gen-Trap-Konzept. Znt7-defizienten M&auml;usen waren Zink-Mangel, basierend auf ihren niedrigen Zinkgehalt in Serum, Leber, Knochen, Niere und D&uuml;nndarm. In embryonalen Fibroblasten aus Znt7-defizienten M&auml;usen isoliert, zellul&auml;re Zink war etwa 50 % der Wildtyp Steuerelemente. Znt7-defizienten M&auml;usen angezeigt auch einige klassischen Manifestationen der di&auml;tetischen Zink-Mangel, wie reduzierte Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme Armen K&ouml;rper. Jedoch zeigten die Mutante M&auml;use nicht Anzeichen von Haar-Anomalie und Dermatitis, die allgemein mit di&auml;tetischen Zink-Mangel sind. Eine radioaktive F&uuml;tterung Studie vorgeschlagen, dass Znt7-defizienten M&auml;usen Zink-Resorption im Darm, was zu verminderten Zink Ansammlungen in anderen Organen im K&ouml;rper reduziert hatte. Das schwache Wachstum gefunden bei Znt7-defizienten M&auml;usen konnte nicht korrigiert werden, durch die F&uuml;tterung die Mutante M&auml;use mit einer Di&auml;t mit h&ouml;heren 6-fold Zink (180 mg/kg) als der vorgeschlagene angemessene Aufnahme Betrag (30 mg/kg). Dar&uuml;ber hinaus war die reduzierten K&ouml;rper Gewichtszunahme der Mutante M&auml;use vor allem auf den R&uuml;ckgang der K&ouml;rper Fett Akkumulation. Wir schlie&szlig;en, dass ZNT7 wesentliche Funktionen in di&auml;tetischen Zink-Resorption und Regulierung des K&ouml;rpers Adipositas hat.

Znt7 (Slc30a7)-unzul&auml;ngliche M&auml;usen reduzierte K&ouml;rperstatus Zink und K&ouml;rper Fett Ansammlung anzuzeigen.

Bone morphogenetic proteins (BMPs) are potent bone inducers used clinically to enhance fracture repair. BMPs have been shown to be produced in the fracture callus; however, the comparative expression of BMPs and BMP signaling components has only been partially examined at the cellular level. The aim of the present study was to establish a detailed spatiotemporal localization of BMPs and BMP signaling components in mouse models of stabilized and nonstabilized fractures. During healing of nonstabilized fractures, which occurs via endochondral ossification, BMP2, 3, 4, 5, and 8, noggin, BMPRIA, BMPRII, and pSmad 1/5/8 were immunolocalized in the activated periosteum as early as 3 days after fracture. BMP2, 4, 5, 6, 7, and 8 and noggin were also found in isolated inflammatory cells within granulation tissue during the early stages of repair, but not BMP receptors and effectors. During the soft callus phase of repair, all BMPs and BMP signaling components were detected in chondrocytes with various intensities of staining depending on the stage of chondrocyte differentiation and their location in the callus. The strongest staining was observed in hypertrophic chondrocytes with decreased intensity during the hard callus phase of repair. All BMPs and components of the BMP pathway were detected in osteoblasts and osteocytes within new bone, with strongest intensity of immunoreaction reported during the early soft callus phase followed by decreasing intensity during the hard callus phase of repair. Most components of the BMP pathway were also detected in endothelial cells associated with new bone. In stabilized fractures that heal strictly via intramembranous ossification, BMPs and BMP antagonists were detected in isolated inflammatory cells and BMP signaling components were not detectable in osteoblasts or osteocytes within new bone. In conclusion, the BMP signaling pathway is primarily activated during fracture healing via endochondral ossification, suggesting that this pathway may influence the mode of healing during the recruitment of skeletal progenitors.

Immunolocalization of BMPs, BMP antagonists, receptors, and effectors during fracture repair.

Bone morphogenetic Proteins (BMPs) sind starke Knochen-Induktoren, die klinisch zur Verbesserung der Fraktur Reparatur verwendet. BMPs wurden gezeigt, in der Fraktur-Hornhaut produziert werden; jedoch wurde der vergleichende Ausdruck BMPs und BMP Signalisierung Komponenten nur teilweise auf zellul&auml;rer Ebene untersucht. Ziel der vorliegenden Studie war eine detaillierte raumzeitliche Lokalisierung von BMPs und BMP Signalisierung Komponenten in Mausmodelle stabilisierte und nonstabilized Frakturen herstellen. W&auml;hrend der Heilung von nonstabilized Frakturen, das auftritt, &uuml;ber Endochondral Verkn&ouml;cherung, BMP2, 3, 4, 5 und 8, Birne, BMPRIA und BMPRII pSmad 1/5/8 wurden Immunolocalized in die aktivierte Periost bereits 3 Tage nach Fraktur. Bmp2, 4, 5, 6, 7, 8 und Birne fanden auch in der fr&uuml;hen Phase der Reparatur, aber nicht BMP-Rezeptoren und Effektoren in isolierten Entz&uuml;ndungszellen innerhalb von Granulationsgewebe. W&auml;hrend der weiche Hornhaut-Phase der Reparatur wurden alle BMPs und BMP Signalisierung Komponenten in Chondrozyten mit verschiedenen Intensit&auml;ten der F&auml;rbung je nach der Stufe der Chondrozyten Differenzierung und ihren Standort in der Hornhaut festgestellt. Die st&auml;rkste F&auml;rbung wurde in hypertrophen Chondrozyten mit verringerter Intensit&auml;t w&auml;hrend der harten Hornhaut-Phase der Reparatur beobachtet. Alle BMPs und Komponenten des Signalweges BMP gefunden in Osteoblasten und Osteozyten innerhalb Knochenneubildung, mit st&auml;rkster Intensit&auml;t des Immunoreaction w&auml;hrend der Fr&uuml;hphase weiche Hornhaut, gefolgt von abnehmender Intensit&auml;t w&auml;hrend der harten Hornhaut-Phase der Reparatur gemeldet wurden. Die meisten Komponenten des Signalweges BMP wurden auch in Endothelzellen, verbunden mit neuen Knochen entdeckt. In stabilisierter Frakturen, die streng &uuml;ber intramembranous Verkn&ouml;cherung, BMPs und BMP Antagonisten heilen gefunden in isolierten Entz&uuml;ndungszellen und BMP Signalisierung Komponenten waren nicht nachweisbar in Osteoblasten oder Osteozyten innerhalb Knochenneubildung. Abschlie&szlig;end wird die Signalisierung Weg BMP in erster Linie aktiviert w&auml;hrend Bruch Heilung &uuml;ber Endochondral Verkn&ouml;cherung, darauf hindeutet, dass diese Option den Modus der Heilung w&auml;hrend der Rekrutierung von Skelett Vorl&auml;uferzellen beeinflussen kann.

Immunolocalization von BMPs, BMP-Antagonisten, Rezeptoren und Effektoren bei Fraktur-Reparatur.

Ischemia predisposes orthopedic trauma patients to delayed fracture healing or nonunion. The goal of this study was to test the ability of bone morphogenetic protein 7 (BMP7) to stimulate fracture repair in an ischemic environment. Ischemic fractures were generated in male adult mice by resecting the femoral artery prior to the creation of a nonstabilized tibia fracture. Recombinant human BMP7 (rhBMP7, 50 microg) was injected into the fracture site immediately after surgery. At 7 days after injury, more tissue vascularization was observed in rhBMP7 treated fractures. Histomorphometric analyses revealed that rhBMP7 induced more cartilage at day 7, more callus and bone at days 14 and 28, and more adipose tissue and fibrous tissue at days 7, 14, and 28 compared to controls (n=5/group/time). At day 28, all fractures treated with rhBMP7 (50 microg, n=5) healed, whereas only three of five control fractures exhibited slight bony bridging. In addition, we found that rhBMP7 (both 10 and 50 microg) significantly increased the amount of cartilage compared to controls in stabilized fractures, confirming its chondrogenic effect. Lastly, using bone marrow transplantation, we determined that no donor-derived osteocytes or chondrocytes were present in rhBMP7-treated fractures, suggesting rhBMP7 did not recruit mesenchymal stem cells from the bone marrow to the fracture site. In conclusion, our results indicate that rhBMP7 is a promising treatment for fractures with severely disrupted blood supply.

Recombinant human bone morphogenetic protein-7 enhances fracture healing in an ischemic environment.

Isch&auml;mie pr&auml;disponiert orthop&auml;dische Trauma-Patienten zu verz&ouml;gerten Fraktur heilende oder Pseudoarthrose. Das Ziel dieser Studie war es, die F&auml;higkeit des Knochens morphogenetic Protein 7 (BMP7) Bruch Reparatur in einer isch&auml;mischen Umgebung zu stimulieren. Isch&auml;mische Frakturen wurden durch resecting Arteria femoralis vor der Schaffung einer nonstabilized Tibiafrakturen bei m&auml;nnlichen Erwachsenen M&auml;usen generiert. Rekombinante menschliche BMP7 (rhBMP7, 50 &micro;g) wurde die Fraktur-Seite unmittelbar nach der Operation eingespritzt. 7 Tage nach Verletzung wurde mehr Gewebe Vaskularisierung in rhBMP7 behandelt Frakturen beobachtet. Histomorphometrisches Analysen ergaben, dass rhBMP7 weitere Knorpel am 7.Tag induziert mehr Kallus und Knochendichte bei 14 und 28 Tagen und mehr Fettgewebe und Bindegewebe auf 7, 14 und 28 Tagen im Vergleich zu Kontrollen (n = 5/Gruppe/Zeit). Am Tag 28, alle Frakturen, die mit rhBMP7 behandelt (50 &micro;g, n = 5) geheilt, w&auml;hrend nur drei der f&uuml;nf Steuerelement Frakturen leichten kn&ouml;chernen &Uuml;berbr&uuml;ckung ausgestellt. Dar&uuml;ber hinaus fanden wir, dass rhBMP7 (sowohl 10 und 50 &micro;g) deutlich erh&ouml;ht die Menge der Knorpel im Vergleich zu Kontrollen in stabilisierter Frakturen, best&auml;tigt seine faserreiche Wirkung. Schlie&szlig;lich festgestellt verwenden eine Knochenmarktransplantation, wir, dass keine Spender abgeleitete Osteozyten oder Chondrozyten wurden in rhBMP7-behandelten Frakturen, vorgeschlagen, die rhBMP7 nicht rekrutieren mesenchymalen Stammzellen aus dem Knochenmark der Fraktur-Website. Abschlie&szlig;end hindeuten unsere Ergebnisse, dass rhBMP7 eine vielversprechende Behandlung von Frakturen mit stark gest&ouml;rte Blutversorgung.

Rekombinante menschliche Knochen morphogenetische Protein-7 verbessert Bruch Heilung in einer isch&auml;mischen Umgebung.

Bone repair depends on the coordinated action of numerous growth factors and cytokines to stimulate new skeletal tissue formation. Among all the growth factors involved in bone repair, Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) are the only molecules now used therapeutically to enhance healing. Although BMPs are known as strong bone inducers, their role in initiating skeletal repair is not entirely elucidated. The aim of this study was to define the role of BMP2 during the early stages of bone regeneration and more specifically in regulating the fate of skeletal progenitors. During healing of non-stabilized fractures via endochondral ossification, exogenous BMP2 increased the deposition and resorption of cartilage and bone, which was correlated with a stimulation of osteoclastogenesis but not angiogenesis in the early phase of repair. During healing of stabilized fractures, which normally occurs via intramembranous ossification, exogenous BMP2 induced cartilage formation suggesting a role in regulating cell fate decisions. Specifically, the periosteum was found to be a target of exogenous BMP2 as shown by activation of the BMP pathway in this tissue. Using cell lineage analyses, we further show that BMP2 can direct cell differentiation towards the chondrogenic lineage within the periosteum but not the endosteum, indicating that skeletal progenitors within periosteum and endosteum respond differently to BMP signals. In conclusion, BMP2 plays an important role in the early stages of repair by recruiting local sources of skeletal progenitors within periosteum and endosteum and by determining their differentiation towards the chondrogenic and osteogenic lineages.

Bone morphogenetic protein 2 stimulates endochondral ossification by regulating periosteal cell fate during bone repair.

Knochen Reparatur h&auml;ngt die koordinierte Aktion zahlreicher Wachstumsfaktoren und Zytokine, Skelett-Gewebe-Neubildung anzuregen. Unter all den Wachstumsfaktoren Knochen Reparatur beteiligt sind Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) die einzige Molek&uuml;le nun therapeutisch verwendet, um die Heilung zu verbessern. Obwohl BMPs als starke Knochen Induktoren bekannt sind, ist ihre Rolle in der initiierenden Skelett Reparatur nicht vollst&auml;ndig aufgekl&auml;rt. Ziel dieser Studie war die Rolle der BMP2 w&auml;hrend der fr&uuml;hen Phasen der Knochenregeneration und insbesondere bei der Regulierung des Schicksals des Skeletts Vorl&auml;uferzellen zu definieren. W&auml;hrend der Heilung von Frakturen &uuml;ber Endochondral Verkn&ouml;cherung nicht stabilisiert, erh&ouml;hte exogene BMP2 die Ablagerung und die Resorption der Knorpel und Knochen, die mit einer Stimulation der Osteoclastogenesis aber nicht Angiogenese in der fr&uuml;hen Phase der Reparatur korreliert war. W&auml;hrend der Heilung von stabilisierten Br&uuml;chen, die normalerweise &uuml;ber intramembranous Verkn&ouml;cherung erfolgt, induzierte exogene BMP2 Knorpel Bildung vorgeschlagen eine Rolle bei der Regulierung der Zelle Schicksal Entscheidungen. Insbesondere wurde die Knochenhaut eine exogene BMP2 wird wie gezeigt durch Aktivierung des BMP-Signalweges in dieses Gewebe gefunden. Mit Zelle Herkunfts-Analysen zeigen wir weiter, dass BMP2 Zelldifferenzierung in Richtung der faserreiche Linie innerhalb der Knochenhaut aber nicht die Endosteum, lenken k&ouml;nnen und darauf hinweist, dass Skelett Vorl&auml;uferzellen im Periost und Endosteum anders auf BMP-Signale zu reagieren. Abschlie&szlig;end spielt BMP2 eine wichtige Rolle in den fr&uuml;hen Stadien der Reparatur durch Rekrutierung von lokale Quellen des Skeletts Vorl&auml;uferzellen im Periost und Endosteum und bestimmen ihre Differenzierung gegen&uuml;ber faserreiche und osteogenen &Uuml;bertragungslinien.

Knochen morphogenetische Protein 2 stimuliert Endochondral Verkn&ouml;cherung durch Regulierung periostale Zelle Schicksal bei Knochen-Reparatur.

Bone injury induces an inflammatory response that involves neutrophils, macrophages and other inflammatory cells. The recruitment of inflammatory cells to sites of injury occurs in response to specific signaling pathways. The CC chemokine receptor type 2 (CCR2) is crucial for recruiting macrophages, as well as regulating osteoclast function. In this study, we examined fracture healing in Ccr2-/- mice. We first demonstrated that the expression of Ccr2 transcripts and the filtration of macrophages into fracture calluses were most robust during the early phases of fracture healing. We then determined that the number of macrophages at the fracture site was significantly lower in Ccr2-/- mice compared with wild-type controls at 3 days after injury. As a result, impaired vascularization, decreased formation of callus, and delayed maturation of cartilage were observed at 7 days after injury in mutant mice. At day 14, Ccr2-/- mice had less bone in their calluses. At day 21, Ccr2-/- mice had larger calluses and more bone compared with wild-type mice, suggesting a delayed remodeling. In addition, we examined the effect of Ccr2 mutation on osteoclasts. We found that a lack of Ccr2 did not affect the number of osteoclasts within fracture calluses at 21 days after injury. However, Ccr2-/- osteoclasts exhibited a decreased ability to resorb bone compared with wild-type cells, which could contribute to the delayed remodeling of fracture calluses observed in Ccr2-/- mice. Collectively, these results indicate that a deficiency of Ccr2 reduces the infiltration of macrophages and impairs the function of osteoclasts, leading to delayed fracture healing.

Multiple roles for CCR2 during fracture healing.

Knochen Sch&auml;digung induziert eine entz&uuml;ndliche Reaktion, bei der neutrophile, Makrophagen und anderen Entz&uuml;ndungszellen. Die Rekrutierung von Entz&uuml;ndungszellen zu Sites der Verletzung wird als Reaktion auf bestimmte Signalwege. Der CC-Chemokine Rezeptor Typ 2 (CCR2) ist entscheidend f&uuml;r die Rekrutierung von Makrophagen, sowie die Regulierung der Osteoklast Funktion. In dieser Studie wurden Bruch Heilung Ccr2-/-M&auml;usen. Wir zeigten zuerst, dass Ausdruck der Ccr2 Abschriften und Filtration von Makrophagen in Fraktur Schwielen in den fr&uuml;hen Phasen der Heilung der Fraktur robusteste wurden. Wir beschlossen dann, dass die Anzahl der Makrophagen am Standort Fraktur deutlich niedriger Ccr2-/-M&auml;usen im Vergleich zu Wildtyp Steuerelemente auf 3 Tage nach einer Verletzung. Daher beeintr&auml;chtigt Vaskularisierung, verminderte Bildung von Hornhaut und verz&ouml;gerte Reifung der Knorpel wurden beobachtet 7 Tage nach Verletzung in mutant M&auml;use. Tag 14 hatte Ccr2-/-M&auml;use weniger Knochen in ihrer Hornhaut. Am Tag 21, Ccr2-/-M&auml;use hatte gr&ouml;&szlig;ere Schwielen und mehr Knochen im Vergleich zu Wildtyp M&auml;usen, vorschlagen, eine verz&ouml;gerte Umbau. Dar&uuml;ber hinaus untersuchten wir den Effekt der Ccr2 Mutation auf Osteoklasten. Wir fanden, dass mangelnde Ccr2 21 Tage nach einer Verletzung nicht die Anzahl der Osteoklasten in Fraktur Schwielen beeinflussten. Ccr2/Osteoklasten stellte jedoch eine verminderte F&auml;higkeit zu resorb Knochen im Vergleich zu Wildtyp Zellen, die dazu beitragen k&ouml;nnte, den verz&ouml;gerten Umbau des Fraktur-Schwielen Ccr2-/-M&auml;usen beobachtet. Gemeinsam zeigen diese Ergebnisse, dass ein Mangel an Ccr2 die Infiltration von Makrophagen reduziert und die Funktion der Osteoklasten beeintr&auml;chtigt, f&uuml;hrt zu verz&ouml;gerter Bruch zu heilen.

Mehrere Rollen f&uuml;r CCR2 w&auml;hrend der Heilung der Fraktur.

Numerous factors can affect skeletal regeneration, including the extent of bone injury, mechanical loading, inflammation and exogenous molecules. Bisphosphonates are anticatabolic agents that have been widely used to treat a variety of metabolic bone diseases. Zoledronate (ZA), a nitrogen-containing bisphosphonate (N-BP), is the most potent bisphosphonate among the clinically approved bisphosphonates. Cases of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw have been reported in patients receiving long term N-BP treatment. Yet, osteonecrosis does not occur in long bones. The aim of this study was to compare the effects of zoledronate on long bone and cranial bone regeneration using a previously established model of non-stabilized tibial fractures and a new model of mandibular fracture repair. Contrary to tibial fractures, which heal mainly through endochondral ossification, mandibular fractures healed via endochondral and intramembranous ossification with a lesser degree of endochondral ossification compared to tibial fractures. In the tibia, ZA reduced callus and cartilage formation during the early stages of repair. In parallel, we found a delay in cartilage hypertrophy and a decrease in angiogenesis during the soft callus phase of repair. During later stages of repair, ZA delayed callus, cartilage and bone remodeling. In the mandible, ZA delayed callus, cartilage and bone remodeling in correlation with a decrease in osteoclast number during the soft and hard callus phases of repair. These results reveal a more profound impact of ZA on cartilage and bone remodeling in the mandible compared to the tibia. This may predispose mandible bone to adverse effects of ZA in disease conditions. These results also imply that therapeutic effects of ZA may need to be optimized using time and dose-specific treatments in cranial versus long bones.

Site specific effects of zoledronic acid during tibial and mandibular fracture repair.

Skelett Regenerierung, einschlie&szlig;lich das Ausma&szlig; der Verletzungen der Knochen, mechanische Belastung, Entz&uuml;ndung und exogenen Molek&uuml;len kann durch zahlreiche Faktoren beeinflusst werden. Bisphosphonate sind anticatabolic Agenzien, die zur Behandlung einer Vielzahl von metabolischen Knochenkrankheiten eingesetzt wurde haben. Zoledronate (ZA), eine stickstoffhaltige Bisphosphonat (N-BP), ist die st&auml;rkste Bisphosphonat unter den klinisch zugelassenen Bisphosphonate. Bei Patienten, die langfristig N-BP Behandlung wurden F&auml;lle von Bisphosphonat-induzierte Osteonekrose des Kiefers beschrieben. Dennoch tritt Osteonekrose nicht in langen R&ouml;hrenknochen. Das Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen der Zoledronate auf langen Knochen und Sch&auml;delknochen Regeneration mit einem vorher festgelegten Modell tibial Frakturen nicht stabilisiert und ein neues Modell der Unterkiefer-Fraktur-Reparatur zu vergleichen. Im Gegensatz zu dem tibial Frakturen, die vor allem durch Endochondral Verkn&ouml;cherung zu heilen, geheilt Unterkiefer-Frakturen &uuml;ber Endochondral und intramembranous Verkn&ouml;cherung mit einem geringeren Ma&szlig; an Endochondral Verkn&ouml;cherung im Vergleich zu tibial Frakturen. In der Tibia reduziert ZA Hornhaut und Knorpel Bildung in der fr&uuml;hen Phase der Reparatur. Parallel fanden wir eine Verz&ouml;gerung im Knorpel Hypertrophie und eine Abnahme der Angiogenese in der weiche Hornhaut-Phase der Reparatur. In sp&auml;teren Phasen der Reparatur verz&ouml;gert ZA Hornhaut, Knorpel und Knochen umzugestalten. In den Unterkiefer verz&ouml;gert ZA Hornhaut, Knorpel und Knochen Umbau in Korrelation mit einem R&uuml;ckgang der Osteoklast Zahl in den weichen und harten Hornhaut-Phasen der Reparatur. Diese Ergebnisse zeigen eine tiefer greifende Auswirkungen von ZA auf Knorpel und Knochen, Umbau in den Unterkiefer im Vergleich zu der Tibia. Dies kann zu negativen Auswirkungen der ZA in Krankheit Bedingungen Unterkiefer Knochen pr&auml;disponieren. Diese Ergebnisse auch bedeuten, dass therapeutische Wirkung von ZA mit Zeit und Dosis-spezifische Behandlungen in optimiert werden m&ouml;glicherweise kraniale gegen&uuml;ber R&ouml;hrenknochen.

Article	Year
The ZIP7 gene (Slc39a7) encodes a zinc transporter involved in zinc homeostasis of the Golgi apparatus. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 15705588	2005
Immunohistochemical analysis of ZnT1, 4, 5, 6, and 7 in the mouse gastrointestinal tract. The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society\| PubMed ID: 17101726	2007
Znt7 (Slc30a7)-deficient mice display reduced body zinc status and body fat accumulation. The Journal of biological chemistry\| PubMed ID: 17954933	2007
Immunolocalization of BMPs, BMP antagonists, receptors, and effectors during fracture repair. Bone\| PubMed ID: 19913648	2010
Recombinant human bone morphogenetic protein-7 enhances fracture healing in an ischemic environment. Journal of orthopaedic research : official publication of the Orthopaedic Research Society\| PubMed ID: 19918910	2010
Bone morphogenetic protein 2 stimulates endochondral ossification by regulating periosteal cell fate during bone repair. Bone\| PubMed ID: 20348041	2010
Multiple roles for CCR2 during fracture healing. Disease models & mechanisms\| PubMed ID: 20354109	2010
Site specific effects of zoledronic acid during tibial and mandibular fracture repair. PloS one\| PubMed ID: 22359627	2012

Yan-yiu Yu

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