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Microinjection of Zebrafish Embryos to Analyze Gene Function

One of the advantages of studying zebrafish is the ease and speed of manipulating protein levels in the embryo.  Morpholinos, which are synthetic ...

Herz aus Glas regelt den konzentrischen Wachstum des Herzens im Zebrafisch.

Patterned growth of vertebrate organs is essential for normal physiological function, but the underlying pathways that govern organotypic growth are not clearly understood. Heart function is critically dependent upon the concentric thickening of the ventricular wall generated by the addition of cells to the myocardium along the axis from the endocardium (inside) to the outside of the chamber. In heart of glass mutant embryos, the number of cells in the myocardium is normal, but they are not added in the concentric direction. As a consequence, the chambers are huge and dysfunctional, and the myocardium remains a single layer.

heart of glass regulates the concentric growth of the heart in zebrafish.

During embryogenesis, the myocardial layer of the primitive heart tube grows outward from the endocardial-lined lumen, with new cells added to generate concentric thickness to the wall. This is a key evolutionary step, demarcating vertebrates from more primitive chordates, and is essential for normal cardiac function. Zebrafish embryos with the recessive lethal mutations santa (san) and valentine (vtn) do not thicken, but do add the proper number of cells to the myocardium. Consequently, the heart chambers are huge, constituted of a monolayered myocardium lined by endocardium. This phenotype is similar to that of the heart of glass (heg) mutation, which we described previously as a novel endocardial expressed gene. By positional cloning, we here identify san as the zebrafish homolog of human CCM1, and vtn as the homolog of human CCM2. Dominant mutations of either in humans cause vascular anomalies in the brain, known as cerebral cavernous malformations. The synergistic effects of morpholino pairs indicate that san, vtn and heg are in a genetic pathway, and san and vtn contain protein motifs, NPxY and PTB domain, respectively, known to interact. This suggests that concentric growth of the myocardium, crucial for blood pressure generation, is dictated by a heg-san-vtn signaling pathway.

santa and valentine pattern concentric growth of cardiac myocardium in the zebrafish.

W&auml;hrend der Embryogenese w&auml;chst die myokardiale Schicht der primitiven Herz-R&ouml;hre nach au&szlig;en aus dem Endokard ges&auml;umten Lumen, mit neuen Zellen hinzugef&uuml;gt um konzentrische Dicke an der Wand zu generieren. Dies ist ein wichtiger Entwicklungsschritt, Abgrenzung von primitiveren Chordatiere, Wirbeltiere und essentiell f&uuml;r die normale Herzfunktion. Zebrafisch-Embryonen die rezessive letale Mutationen Santa (San) und Valentin (Vtn) nicht verdichten, sondern Myokard die richtige Anzahl von Zellen hinzu. Folglich sind die Herzkammern riesig, aus der ein monolayered Myokard von Endokard ausgekleidet. Dieser Ph&auml;notyp &auml;hnelt der des Herzens von Glas (Heg) Mutation, die wir zuvor als neuartige Endokard exprimierten Gen beschrieben. Von Positionsklonen identifizieren wir hier San als der Zebrafisch-Homolog von menschlichen CCM1 und Vtn als Homolog des menschlichen CCM2. Dominante Mutationen entweder beim Menschen verursachen vaskul&auml;re Anomalien im Gehirn, bekannt als Kavernom, zerebrales. Die synergistischen Wirkungen der Morpholino-Paare zeigen, dass San, Vtn und Heg in einer genetischen Signalweg sind und San und Vtn Protein enthalten Motive, NPxY und PTB-Dom&auml;ne bzw. Interaktion bekannt. Dies deutet darauf hin, dass konzentrische Wachstum des Herzmuskels, entscheidend f&uuml;r Blutdruck-Generation, von einem Heg-San-Vtn-Signalweges diktiert wird.

Santa und Valentine Muster konzentrischer Wachstum der kardialen Myokard in der Zebrab&auml;rbling.

Cardiogenesis and the regulation of cardiac-specific gene expression.

Cardiogenesis und die Regelung der Herz-spezifische Genexpression.

Hematopoietic and endothelial cells develop from a common progenitor, the hemangioblast, or directly from mesodermal cells. The molecular pathway that regulates the specification of both cell lineages remains elusive. Here, we show that a lysocardiolipin acyltransferase, lycat, is critical for the establishment of both hematopoietic and endothelial lineages. We isolated lycat from the deletion interval of cloche, a zebrafish mutant that has dramatically reduced hematopoietic and endothelial cell lineages. Reduction of lycat mRNA levels in wild-type zebrafish embryos decreases both endothelial and hematopoietic lineages. Lycat mRNA rescues blood lineages in zebrafish cloche mutant embryos. E165R and G166L mutations in the highly conserved catalytic domain in lycat abolish its function in zebrafish hematopoiesis. Epistasis analysis supports that lycat acts upstream of scl and etsrp in zebrafish hemangioblast development. These data indicate that lycat is the earliest known player in the generation of both endothelial and hematopoietic lineages.

An acyltransferase controls the generation of hematopoietic and endothelial lineages in zebrafish.

H&auml;matopoetischen und endotheliale Zellen entwickeln von einem gemeinsamen Stammvater der H&auml;mangioblast, oder direkt von mesodermale Zellen. Die molekulare Pathway, die die Spezifikation der beiden Linien der Zelle reguliert bleibt. Hier zeigen wir, dass ein Lysocardiolipin Acyltransferase, Lycat, ist entscheidend f&uuml;r die Einrichtung der sowohl h&auml;matopoetischen und endothelial &Uuml;bertragungslinien. Wir isoliert Lycat aus dem Intervall L&ouml;schen der Cloche, Zebrafish Mutanten, die h&auml;matopoetischen und endothelial Zelle &Uuml;bertragungslinien drastisch verringert hat. Reduzierung der Lycat mRNA-Stufen in den Wildtyp Zebrafish Embryos verringert sowohl endotheliale und h&auml;matopoetische Linien. Lycat mRNA rettet Blut Linien in den Zebrafish Cloche mutant Embryos. E165R und G166L Mutationen in der stark konservierten katalytische Dom&auml;ne in Lycat abschaffen seine Funktion im Zebrafisch Blutbildung. Epistase Analyse unterst&uuml;tzt die Lycat Handlungen stromaufw&auml;rts Scl und Etsrp im Zebrafish H&auml;mangioblast Entwicklung. Diese Daten zeigen, dass dieser Lycat ist der fr&uuml;heste bekannte Spieler in der Generation sowohl endothelial und h&auml;matopoetischen Linien.

Ein Acyltransferase steuert die Generierung von h&auml;matopoetischen und endothelial &Uuml;bertragungslinien in Zebrafisch.

Cardioplegia is used to partially alleviate the effects of surgically induced global ischemia injury; however, the molecular mechanisms involved in this cardioprotection remain to be elucidated. To improve the understanding of the molecular processes modulating the effects of global ischemia and the cardioprotection afforded by cardioplegia, we constructed rabbit heart cDNA libraries and isolated, sequenced, and identified a compendium of nonredundant cDNAs for use in transcriptomic and proteomic analyses. New Zealand White rabbits were used to compare the effects of global ischemia and cardioplegia compared with control (nonischemic) hearts. The effects of RNA and protein synthesis on the cardioprotection afforded by cardioplegia were investigated separately by preperfusion with either alpha-amanitin or cycloheximide. Our results demonstrate that cardioplegia partially ameliorates the effects of global ischemia and that the cardioprotection is modulated by RNA- and protein-dependent mechanisms. Transcriptomic and proteomic enrichment analyses indicated that global ischemia downregulated genes/proteins associated with mitochondrial function and energy production, cofactor catabolism, and the generation of precursor metabolites of energy. In contrast, cardioplegia significantly increased differentially expressed genes/proteins associated with the mitochondrion and mitochondrial function and significantly upregulated the biological processes of muscle contraction, involuntary muscle contraction, carboxylic acid and fatty acid catabolic processes, fatty acid beta-oxidation, and fatty acid metabolic processes.

Transcriptomic and proteomic analysis of global ischemia and cardioprotection in the rabbit heart.

Kardioplegie wird verwendet, um teilweise die Auswirkungen chirurgisch induzierten globale Isch&auml;mie Sch&auml;digung zu mildern; jedoch m&uuml;ssen die molekularen Mechanismen dieser Cardioprotection beteiligt noch gekl&auml;rt werden. Um das Verst&auml;ndnis der molekularen Prozesse modulieren die Auswirkungen der globalen Isch&auml;mie und der Cardioprotection durch Kardioplegie gebotenen zu verbessern, wir Kaninchen Herzen cDNA-Bibliotheken gebaut und isoliert sequenziert und identifiziert ein Kompendium der nicht redundantes cDNAs f&uuml;r den Einsatz in Transcriptomic und Proteomic Analysen. New Zealand White Kaninchen wurden verwendet, um die Auswirkungen der globalen Isch&auml;mie und Kardioplegie verglichen mit Steuerung (Nonischemic) Herzen zu vergleichen. Die Auswirkungen der RNS und Protein-Synthese auf die Cardioprotection durch Kardioplegie gebotenen wurden getrennt von Preperfusion mit Alpha-Amanitin oder Cycloheximid untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Kardioplegie aerztlichen teilweise die Auswirkungen der globalen Isch&auml;mie und der Cardioprotection wird von RNS und Protein-abh&auml;ngige Mechanismen moduliert. Transcriptomic und Proteomic Bereicherung-Analysen zeigten, dass globale Isch&auml;mie Downregulated Gene/Proteine mitochondrische Funktion und Energie-Produktion, Cofaktor Katabolismus und die Generation der Vorl&auml;ufer Metaboliten Energie zugeordnet. Im Gegensatz dazu Kardioplegie deutlich erh&ouml;ht differentiell ausgedr&uuml;ckt Gene/Proteine dem Mitochondrium und mitochondriale Funktion zugeordnet und deutlich herraufreguliert die biologischen Prozesse der Muskelkontraktion, unfreiwilliger Muskel Kontraktion, Carbons&auml;ure und Fetts&auml;ure katabolischen Prozessen, Fetts&auml;ure-Antigen und Fetts&auml;ure-Stoffwechsel.

Transcriptomic und Proteomic Analyse der globalen Isch&auml;mie und Cardioprotection im Herzen Kaninchen.

Connexin 43 knockout (Cx43 KO) mice exhibit conotruncal malformations and coronary artery defects. We observed epicardial blisters in the Cx43 KO hearts that suggest defects in epicardial epithelial-mesenchymal transformation (EMT), a process that generates coronary vascular progenitors. Analysis using a three-dimensional collagen gel invasion assay showed that Cx43 KO epicardial cells are less invasive and that, unlike wild-type epicardial cells, they fail to organize into thin vessel-like projections. Examination of Cx43 KO hearts using Wt1 as an epicardial marker revealed a disorganized pattern of epicardial cell infiltration. Time-lapse imaging and motion analysis using epicardial explants showed a defect in directional cell migration. This was associated with changes in the actin/tubulin cytoskeleton. A defect in cell polarity was indicated by a failure of the microtubule-organizing center to align with the direction of cell migration. Forced expression of Cx43 constructs in epicardial explants showed the Cx43 tubulin-binding domain is required for Cx43 modulation of cell polarity and cell motility. Pecam staining revealed early defects in remodeling of the primitive coronary vascular plexuses in the Cx43 KO heart. Together, these findings suggest an early defect in coronary vascular development arising from a global perturbation of the cytoarchitecture of the cell. Consistent with this, we found aberrant myocardialization of the outflow tract, a process also known to be EMT dependent. Together, these findings suggest cardiac defects in the Cx43 KO mice arise from the disruption of cell polarity, a process that may be dependent on Cx43-tubulin interactions.

Connexin 43 regulates epicardial cell polarity and migration in coronary vascular development.

Connexin 43 Ko (Cx43 KO) M&auml;usen weisen kono-trunkale Fehlbildungen und koronare M&auml;ngel. Wir beobachteten epikardialem Blasen in den Cx43 KO-Herzen, die M&auml;ngel in epikardialem epithelial-mesenchymalen Transformation (EMT), ein Verfahren vorgeschlagen, die koronare vaskul&auml;re Vorl&auml;uferzellen generiert. Analyse mit einer dreidimensionalen Kollagen gel Einmarsch-Test zeigte, dass Cx43 KO epikardialem Zellen weniger invasiv sind und, im Gegensatz zu Wildtyp epikardialem Zellen, nicht in d&uuml;nnen Beh&auml;lter-wie Projektionen zu organisieren. Pr&uuml;fung der Cx43 KO Herzen mit Wt1 als epikardialem Marker ergeben ein ungeordnetes Muster von Infiltration epikardialem Zellen. Time-Lapse Bildgebung und Bewegungs-Analyse mit epikardialem Explantaten zeigte einen Defekt in gerichtete Zellmigration. Dies war verbunden mit Ver&auml;nderungen in der Aktin/Tubulin-Zytoskeletts. Defekt des Zellpolarit&auml;t wurde durch einen Fehler des Microtubule organizing Center mit der Richtung der Zellmigration ausrichten gekennzeichnet. Ausdruck der Cx43 gezwungen zeigte Konstrukte in epikardialem Explantaten, dass die Cx43 Tubulin-bindende Dom&auml;ne f&uuml;r Cx43 Modulation der Zellpolarit&auml;t und Zelle Motilit&auml;t erforderlich ist. Pecam F&auml;rbung ergab Anfang M&auml;ngel im Umbau von der primitiven koronare vaskul&auml;re Plexi im Herzen Cx43 KO. Diese Entdeckungen schlagen zusammen, ein fr&uuml;hes Mangels koronare vaskul&auml;re Entwicklung durch eine globale St&ouml;rung der Cytoarchitecture der Zelle. Folgerichtig fanden wir aberrante Myocardialization des Ausflusstraktes, ein Prozess, der auch bekannt, dass EMT abh&auml;ngig. Zusammen, empfehlen diese Erkenntnisse, dass Herzfehler in den Cx43 KO-M&auml;usen durch die Unterbrechung der Zellpolarit&auml;t, einem Prozess entstehen, die Cx43-Tubulin Interaktionen abh&auml;ngig sein kann.

Connexin 43 regelt epikardialem Zellpolarit&auml;t und Migration in koronare vaskul&auml;re Entwicklung.

Phenotype-driven screens in larval zebrafish have transformed our understanding of the molecular basis of cardiovascular development. Screens to define the genetic determinants of physiological phenotypes have been slow to materialize as a result of the limited number of validated in vivo assays with relevant dynamic range. To enable rigorous assessment of cardiovascular physiology in living zebrafish embryos, we developed a suite of software tools for the analysis of high-speed video microscopic images and validated these, using established cardiomyopathy models in zebrafish as well as modulation of the nitric oxide (NO) pathway. Quantitative analysis in wild-type fish exposed to NO or in a zebrafish model of dilated cardiomyopathy demonstrated that these tools detect significant differences in ventricular chamber size, ventricular performance, and aortic flow velocity in zebrafish embryos across a large dynamic range. These methods also were able to establish the effects of the classic pharmacological agents isoproterenol, ouabain, and verapamil on cardiovascular physiology in zebrafish embryos. Sequence conservation between zebrafish and mammals of key amino acids in the pharmacological targets of these agents correlated with the functional orthology of the physiological response. These data provide evidence that the quantitative evaluation of subtle physiological differences in zebrafish can be accomplished at a resolution and with a dynamic range comparable to those achieved in mammals and provides a mechanism for genetic and small-molecule dissection of functional pathways in this model organism.

High-resolution cardiovascular function confirms functional orthology of myocardial contractility pathways in zebrafish.

Ph&auml;notyp-gesteuerte Bildschirme im larvalen Zebrafish haben unser Verst&auml;ndnis f&uuml;r die molekulare Basis der Herz-Kreislauf-Entwicklung verwandelt. Bildschirme definieren Sie die genetischen Determinanten der physiologischen Ph&auml;notypen wurden langsam, aufgrund der begrenzten Anzahl von validierte in-vivo-Assays mit relevanten Dynamikumfang zu materialisieren. Aktivieren Sie die strenge Beurteilung der Herz-Kreislauf-Physiologie in lebenden Zebrafisch-Embryonen, haben wir eine Suite von Software-Tools f&uuml;r die Analyse von High-Speed video mikroskopische Bilder entwickelt und validiert, mit etablierten Kardiomyopathie Modelle im Zebrafisch sowie Modulation von der Stickstoffmonoxid (NO) Weg. Quantitative Analyse im Wildtyp Fisch Nr. ausgesetzt oder in einem Zebrafisch-Modell der dilatative Kardiomyopathie nachgewiesen, dass diese Tools &uuml;ber einen gro&szlig;en Dynamikbereich signifikante Unterschiede in ventrikul&auml;re Kammer Gr&ouml;&szlig;e, ventrikul&auml;re Leistung und Aorten Str&ouml;mungsgeschwindigkeit in den Zebrafish Embryos erkennen. Diese Methoden wurden auch die Auswirkungen der klassischen pharmakologische Agenten Isoproterenol, Strophanthin und Verapamil auf kardiovaskul&auml;re Physiologie in den Zebrafish Embryos aufbauen. Laufende Erhaltung zwischen Zebrafisch und S&auml;ugetiere der wichtigen Aminos&auml;uren in die pharmakologische Ziele dieser Wirkstoffe mit den funktionellen Orthology der physiologischen Antwort korreliert. Diese Daten belegen, dass die quantitative Auswertung der feinen physiologischen Unterschiede im Zebrafisch durchgef&uuml;hrt werden, kann bei einer Aufl&ouml;sung und mit einem Dynamikbereich erreicht bei S&auml;ugetieren vergleichbar und einen Mechanismus zum genetischen und klein-Molek&uuml;l Pr&auml;paration der funktionalen Wege in diesem Modellorganismus bietet.

Hochaufl&ouml;sende Herz-Kreislauf-Funktion best&auml;tigt funktionelle Orthology der myokardialen Kontraktilit&auml;t Bahnen im Zebrafisch.

The zebrafish mutant silent partner is characterized by a dysmorphic, non-contractile ventricle resulting in an inability to generate normal blood flow. We have identified the genetic lesion in the zebrafish homolog of the slow twitch skeletal/cardiac troponin C gene. Although human troponin C1 (TNNC1) is expressed in both cardiac and skeletal muscle, duplication of this gene in zebrafish has resulted in tissue-specific partitioning of troponin C expression and function. Mutation of the zebrafish paralog tnnc1a, which is expressed predominantly in the heart, results in a loss of contractility and myofibrillar organization within ventricular cardiomyocytes, while skeletal muscle remains functional and intact. We further show that defective contractility in the developing heart results in abnormal atrial and ventricular chamber morphology. Together, our results suggest that tnnc1a is required both for the function and structural integrity of the contractile machinery in cardiomyocytes, helping to clarify potential mechanisms of troponin C-mediated cardiomyopathy.

Distinct troponin C isoform requirements in cardiac and skeletal muscle.

Die Kommanditisten der Zebrafisch-mutant zeichnet sich durch eine dysmorphe, nicht-kontraktilen Ventrikel aufgrund einer Unf&auml;higkeit, normalen Blutfluss zu generieren. Wir haben die genetische L&auml;sion in der Zebrafisch-Homolog im langsamen Twitch-Skelett/kardiale Troponin C-gen identifiziert. Obwohl menschliche Troponin C1 (TNNC1) wird ausgedr&uuml;ckt in Herz- und skelettartiger Muskel, die Vervielf&auml;ltigung dieses Gens in Zebrafisch Gewebe-spezifischen Partitionierung von Troponin C Ausdruck und Funktion gef&uuml;hrt hat. Mutation der Zebrafisch Paralog tnnc1a, die dr&uuml;ckt sich vornehmlich im Herzen, f&uuml;hrt zu einem Verlust der Kontraktilit&auml;t und myofibrill&auml;re Organisation innerhalb der ventrikul&auml;ren Cardiomyocytes, w&auml;hrend Skelettmuskulatur funktionsf&auml;hig und intakt bleibt. Weiter zeigen wir, dass Defekte Kontraktilit&auml;t der entwickelnden Herzen ergibt abnorme Vorhofflimmern und ventrikul&auml;re Kammer Morphologie. Gemeinsam deuten unsere Ergebnisse, dass tnnc1a erforderlich, sowohl f&uuml;r die Funktion und die strukturelle Integrit&auml;t der kontraktilen Maschine in den Cardiomyocytes, helfen, um m&ouml;gliche Mechanismen der Troponin C-vermittelte Kardiomyopathie zu kl&auml;ren.

Unterschiedliche Troponin C Isoform Anforderungen im Herz- und skelettartiger Muskel.

The use of animal models in medicine has contributed significantly to the development of drug treatments and surgical procedures for the last century, in particular for cardiovascular disease. In order to model human disease in an animal, an appreciation of the strengths and limitations of the system are required to interpret results and design the logical sequence of steps toward clinical translation. As the world's population ages, cardiovascular disease will become even more prominent and further progress will be essential to stave off what seems destined to become a massive public health issue. Future treatments will require the imaginative application of current models as well as the generation of new ones. In this review, we discuss the resources available for modeling cardiovascular disease in zebrafish and the varied attributes of this system. We then discuss current zebrafish disease models and their potential that has yet to be exploited.

Dissection of cardiovascular development and disease pathways in zebrafish.

Die Verwendung von Tiermodellen in der Medizin hat wesentlich zur Entwicklung der medikament&ouml;se Behandlungen und chirurgische Eingriffe des letzten Jahrhunderts, insbesondere f&uuml;r Herz-Kreislauf-Erkrankungen beigetragen. Um menschliche model sind Ergebnisse interpretieren und entwerfen die logische Abfolge der Schritte in Richtung &Uuml;bersetzung klinischer Krankheit in ein Tier, eine Wertsch&auml;tzung der St&auml;rken und Grenzen des Systems erforderlich. Als weltweit Bev&ouml;lkerungen wird Herz-Kreislauf-Erkrankungen noch mehr prominente und weiterer Fortschritte muss unbedingt abzuwehren aus dazu bestimmt scheinbar, eine massive &ouml;ffentliche Gesundheit-Thema geworden. Zuk&uuml;nftige Behandlungen werden die phantasievolle Anwendung der aktuellen Modelle sowie die Generierung neuer verlangen. In diesem Bericht diskutieren wir die Mittel f&uuml;r die Modellierung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Zebrafisch und die abwechslungsreiche Attribute dieses Systems. Wir diskutieren dann aktuellen Zebrafisch-Krankheitsmodelle und ihr Potenzial, das noch ausgenutzt werden.

Pr&auml;paration der Herz-Kreislauf-Entwicklung und Krankheit Bahnen in Zebrafisch.

Glial-derived neurotrophic factor (Gdnf) is required for morphogenesis of the enteric nervous system (ENS) and it has been shown to regulate proliferation, differentiation, and survival of cultured enteric neural crest-derived cells (ENCCs). The goal of this study was to investigate its in vivo role in the colon, the site most commonly affected by intestinal neuropathies such as Hirschsprung's disease. Gdnf activity was modulated in ovo in the distal gut of avian embryos using targeted retrovirus-mediated gene overexpression and retroviral vector-based gene silencing. We find that Gdnf has a pleiotropic effect on colonic ENCCs, promoting proliferation, inducing neuronal differentiation, and acting as a chemoattractant. Down-regulating Gdnf similarly induces premature neuronal differentiation, but also inhibits ENCC proliferation, leading to distal colorectal aganglionosis with severe proximal hypoganglionosis. These results indicate an important role for Gdnf signaling in colonic ENS formation and emphasize the critical balance between proliferation and differentiation in the developing ENS.

Gdnf is mitogenic, neurotrophic, and chemoattractive to enteric neural crest cells in the embryonic colon.

Glial-derived Neurotrophic Factor (Gdnf) ist erforderlich f&uuml;r Morphogenese des enterischen Nervensystems (ENS) und es ist gezeigt worden, um die Proliferation, Differenzierung und &Uuml;berleben der kultivierten enterischen Neuralleiste abgeleitete Zellen (ENCCs) zu regulieren. Das Ziel dieser Studie war, seine in-vivo Rolle in den Dickdarm, der Website am h&auml;ufigsten betroffen intestinale Neuropathien wie Hirschsprung Krankheit zu untersuchen. GdNF Aktivit&auml;t wurde in Ovo im distalen Darm Vogelgrippe Embryonen mit gezielten Retroviren-vermittelte gen &Uuml;berexpression und retroviral Vektor-basierte gen-silencing moduliert. Wir finden, dass Gdnf eine pleiotropen Wirkung auf Kolon ENCCs, F&ouml;rderung der Verbreitung, induzierende neuronale Differenzierung und als ein Chemoattractant. Down-Regulierung Gdnf ebenso induziert vorzeitige neuronale Differenzierung zuwider, sondern auch ENCC Verbreitung, zum distalen Darmkrebs Aganglionose mit schwerer proximaler Hypoganglionosis. Diese Ergebnisse zeigen eine wichtige Rolle f&uuml;r Gdnf signalisieren in Kolon ENS-Bildung und betonen das kritische Gleichgewicht zwischen Proliferation und Differenzierung in den Entwicklungsl&auml;ndern ens

Article	Year
heart of glass regulates the concentric growth of the heart in zebrafish. Current biology : CB\| PubMed ID: 14680629	2003
santa and valentine pattern concentric growth of cardiac myocardium in the zebrafish. Development (Cambridge, England)\| PubMed ID: 16873582	2006
Cardiogenesis and the regulation of cardiac-specific gene expression. Heart failure clinics\| PubMed ID: 17386843	2005
An acyltransferase controls the generation of hematopoietic and endothelial lineages in zebrafish. Circulation research\| PubMed ID: 18388326	2008
Transcriptomic and proteomic analysis of global ischemia and cardioprotection in the rabbit heart. Physiological genomics\| PubMed ID: 19454556	2009
Circulation\| PubMed ID: 19652097	2009
Connexin 43 regulates epicardial cell polarity and migration in coronary vascular development. Development (Cambridge, England)\| PubMed ID: 19700622	2009
High-resolution cardiovascular function confirms functional orthology of myocardial contractility pathways in zebrafish. Physiological genomics\| PubMed ID: 20388839	2010
Distinct troponin C isoform requirements in cardiac and skeletal muscle. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists\| PubMed ID: 20925115	2010
Dissection of cardiovascular development and disease pathways in zebrafish. Progress in molecular biology and translational science\| PubMed ID: 21377626	2011
Gdnf is mitogenic, neurotrophic, and chemoattractive to enteric neural crest cells in the embryonic colon. Developmental dynamics : an official publication of the American Association of Anatomists\| PubMed ID: 21465624	2011

John D. Mably

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