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Functional Imaging of Brown Fat in Mice with <sup>18</sup>F-FDG micro-PET/CT

Brown adipose tissue (BAT) differs from white adipose  tissue (WAT) by its discrete location and a brown-red color due to rich  vascularization and high ...

Methyl 2-(methoxycarbonyl) -2-(methylamino) bicyclo[2.1.1] -hexane -5-carboxylate (MMMHC) is developed as a potential neuroprotective drug. It was labeled with C-11 from the desmethyl precursor methyl 2-(methoxycarbonyl)-2-amino bicyclo[2.1.1]-hexane-5-carboxylate with [11C]methyl triflate in acetone solution at 60 degrees C with labeling yield of 69% and with radiochemical purity of >99%. Positron Emission Tomography (PET) studies in a normal rat showed that Methyl 2-(methoxycarbonyl)-2-([11C]methylamino)bicyclo[2.1.1]-hexane-5-carboxylate ([11C] MMMHC) accumulated mainly in the cortical brain areas after iv administration. Frontal cortex/cerebellum ratios in a rat brain were 8.0/6.0, 6.8/4.2, 6.3/4.3, 5.5/4.2 and 5.2/4.5 percent of the injected dose in 100 ml at 2 min, 5 min, 10 min, 20 min and 40 min respectively after i.v. injection. During 20-40 min, 2.9+/-0.4% of the total activity stayed in the brain. These results showed that MMMHC could be labeled with C-11 with high yield, and it passed the brain-blood barrier and accumulated in several brain regions.

Radiolabeling and biodistribution of methyl 2-(methoxycarbonyl)-2-(methylamino) bicyclo[2.1.1] -hexane -5-carboxylate, a potential neuroprotective drug.

Radiomarkierung und Bioverteilung von 2 - (Methoxycarbonyl) -2 - (Methylamino)-bicyclo [2.1.1] hexan-5-carboxylat, eine m&#xF6;gliche neuroprotektive Medikament.

To explore acute and long-term effects of 3-nitropropionic acid (3-NP)-induced neurotoxicity, longitudinal positron emission tomography (PET) studies of energy metabolism and magnetic resonance spectroscopic (MRS) studies of neurochemicals were conducted in a rat model. The first injection of 3-NP (20 mg/kg i.p.) was followed by MRS study of neurochemicals and PET study of glucose utilization using [(18)F]2-fluorodeoxy-D-glucose ((18)F-FDG). After that, 3-NP administration was done two times a day with a dose of 10 mg/kg i.p. until animals were symptomatic or for a maximum of 5 days combined with daily PET studies. Long-term effects were investigated 4 weeks and 4 months after cessation of 3-NP. These studies showed a significant inter-animal variation in response of 3-NP toxicity. Animals that developed large striatal lesions had decreased glucose utilization in the striatum and cortex 1 day after starting 3-NP injections. Similarly succinate and lactate/macromolecule levels were enhanced; these changes being, however, reversible. Progressive degeneration was observed by decreasing striatal glucose utilization and N-acetylaspartate (NAA) and increasing choline. These observations paralleled with weight loss and deficits in behavior. Animals that did not develop lesions showed reversible enhancement in cortical glucose utilization and no change in striatal glucose utilization or neurochemicals or locomotor activity.

3-Nitropropionic acid-induced neurotoxicity--assessed by ultra high resolution positron emission tomography with comparison to magnetic resonance spectroscopy.

3-Nitropropions&#xE4;ure-induzierten Neurotoxizit&#xE4;t - gepr&#xFC;ft durch extrem hohe Aufl&#xF6;sung der Positronen-Emissions-Tomographie mit Vergleich zur Magnetresonanz-Spektroskopie.

To investigate efficacy of cystamine induced neuroprotection, we conducted PET imaging studies of cerebral glucose metabolism with [(18)F]FDG (2-deoxy-2-[(18)F]fluoro-d-glucose) and striatal dopamine D2 receptor function with [(11)C]raclopride in R6/2 transgenic Huntington mice. In the control mice, exponentially decreasing glucose utilization was observed in the striatum N(str) [SUV]=(41.75+/-11.80)(58,str)*exp(-(0.041+/-0.007)*t [days]); cortex N(cort) [SUV]=24.14+/-3.66)(58,cort)*exp(-(0.043+/-0.007)*t [days]); and cerebellum N(cer) [SUV]=(34.97+/-10.58)(58,cer)*exp(-(0.037+/-0.008)*t [days]) as a function of age starting at 58 days. Given that the underlying degeneration rate in the cystamine treated mice is similar to that observed in control animals, the protection coefficient (beta) calculated from the equation N(t)=N(58)*exp(-(1-beta)*k*t) was 0.133+/-0.035 for the striatum; 0.122+/-0.028 for the cortex and 0.224+/-00.042 for the cerebellum with a dose of 100 mg/kg. The 50 mg/kg cystamine dose provided significant protection only for the striatum and only minor protection was obtained using lower doses. Striatal binding potential of [(11)C]raclopride was 1.059+/-0.030 in the control mice, and enhanced in the cystamine treated animals in a dose dependent manner up to 1.245+/-0.063 using the 100 mg/kg dose. Histological analysis confirmed cystamine induced neuroprotection of striatal and cortical neurons and Nissl staining revealed that formation of cellular inclusions was reversed in a dose dependent manner. Cerebral imaging and histological evidence support the use of cystamine as a neuroprotective agent for Huntington's disease (HD) pathology.

Cerebral PET imaging and histological evidence of transglutaminase inhibitor cystamine induced neuroprotection in transgenic R6/2 mouse model of Huntington's disease.

Um die Wirksamkeit von Cystamine induzierte Nervenschutz zu untersuchen, f&uuml;hrten wir PET imaging Studien &uuml;ber zerebrale Glukosestoffwechsel mit [(18) F] FDG (2-deoxy-2-[(18)F]fluoro-d-glucose) und Striatale Dopamin D2-Rezeptor-Funktion mit [(11) C] Raclopride R6/2 transgene Huntington M&auml;usen. In der Steuerelement-M&auml;use, exponentiell abnehmender Glukose-Auslastung wurde beobachtet, im Striatum N(str) [SUV] = (41.75 +/-11,80) (58, str) * exp (-(0.041+/-0.007) * t [Tage]); Kortex N(cort) [SUV] 24.14 +/-3,66 =)(58,cort) * exp (-(0.043+/-0.007) * t [Tage]); und Kleinhirn N(cer) [SUV] = (34.97 +/-10.58) (58, Cer) * exp (-(0.037+/-0.008) * t [Tage]) als Funktion ab 58 Tage alt. Angesichts der Tatsache, dass die Grunddynamik der Entartung in der Cystamine M&auml;use behandelt ist &auml;hnlich wie bei Kontrolltieren, beobachtet der Schutz-Koeffizient (Beta) aus der Gleichung berechneten N(t)=N(58)*exp(-(1-beta)*k*t) 0.133+/-0.035 f&uuml;r das Striatum war; 0.122+/-0.028 f&uuml;r den Kortex und 0.224+/-00.042 f&uuml;r das Kleinhirn mit einer Dosierung von 100 mg/kg. Die Cystamine-Dosis von 50 mg/kg wurde erhebliche Schutz nur f&uuml;r Striatum und nur geringf&uuml;gige Schutz mit niedrigere Dosen. Striatale Bindung potenzieller [(11) C] Raclopride war 1.059+/-0.030 in der Steuerelement-M&auml;use und verbessert in den Cystamine behandelten Tieren in einer Dosis-abh&auml;ngigen Weise bis zu 1.245+/-0.063 mit die Dosis von 100 mg/kg. Histologische Analyse best&auml;tigte Cystamine hervorgerufene Nervenschutz Striatale und kortikale Neuronen und Nissl F&auml;rbung ergab, dass die Bildung der zellul&auml;ren Einschl&uuml;sse in einer Dosis-abh&auml;ngigen Weise aufgehoben wurde. Zerebrale Bildgebung und histologischen Nachweis unterst&uuml;tzen die Verwendung von Cystamine als ein Phasenprophylaktikum f&uuml;r Pathologie der Huntington-Krankheit (HD).

Zerebrale PET-Bildgebung und histologische Beweis f&uuml;r Transglutaminase Inhibitor Cystamine induzierte Neuroprotection in transgenen R6/2-Maus-Modell der Huntington-Erkrankung.

We have synthesized three different PET ligands to investigate the physiological function of metabotropic glutamate subtype 5 receptors (mGluR5) in vivo: 2-[(11)C]methyl-6-(2-phenylethynyl)pyridine ([(11)C]MPEP), 2-(2-(3-[(11)C]methoxyphenyl)ethynyl)pyridine ([(11)C]M-MPEP) and 2-(2-(5-[(11)C]methoxypyridin-3-yl)ethynyl)pyridine ([(11)C]M-PEPy). [(11)C]Methyl iodide was used to label the compounds under basic conditions, and a Pd(0) catalyst was applied to label [(11)C]MPEP in a Stille coupling reaction. In vivo microPET imaging studies of the functional accumulation of radiolabeled ligands were conducted in 35 rats (Sprague-Dawley, 8 weeks old male, weight of 300 g). Specific binding was tested using pre-administration of unlabeled mGluR5 antagonist 2-methyl-6-(2-phenylethynyl)pyridine (MPEP) (10 mg/kg iv 5 min before radioactivity injection). In the radiolabeling of [(11)C]MPEP, [(11)C]M-MPEP and [(11)C]M-PEPy, a specific radioactivity of 700-1200 mCi/micromol and over 97% radiochemical purity were obtained. The microPET studies showed these three radiolabeled mGluR5 antagonists having the highest binding in the olfactory bulb followed by striatum, hippocampus and cortex. Pre-administration of the mGluR5 antagonist MPEP induced a 45.1% decrease in [(11)C]MPEP binding, a 59.7% decrease in [(11)C]M-MPEP binding and an 84.6% decrease in [(11)C]M-PEPy binding in the olfactory bulb at 5 min. The feasibility of synthesizing high-affinity and high-selectivity ligands for mGluR5 receptors and their suitability as PET imaging ligands for mGluR5 receptors in vivo are demonstrated.

Methoxyphenylethynyl, methoxypyridylethynyl and phenylethynyl derivatives of pyridine: synthesis, radiolabeling and evaluation of new PET ligands for metabotropic glutamate subtype 5 receptors.

Wir haben drei verschiedene PET-Liganden zur Untersuchung der physiologischen Funktion des Metabotropic Subtyp 5 Glutamatrezeptoren (mGluR5) in-vivo synthetisiert: 2-[(11) C] Methyl - 6-(2-Phenylethynyl) Pyridin ([(11) C] MPEP), 2-(2-(3-[(11) C] Methoxyphenyl) Ethynyl) Pyridin ([(11) C] M-MPEP) und 2-(2-(5-[(11)C]methoxypyridin-3-yl)ethynyl)pyridine ([(11) C] M-PEPy). [(11) C]Methyliodid wurde verwendet, um die Verbindungen unter Rahmenbedingungen zu beschriften und Pd(0) Katalysator auf Etikett [(11) C] angewendet wurde MPEP in eine Stille Koppelung Reaktion. MicroPET in-vivo Untersuchungen der funktionellen Akkumulation radioaktive Liganden wurden in 35 Ratten (Sprague-Dawley, 8 Wochen alt m&auml;nnlich, Gewicht 300 g) durchgef&uuml;hrt. Spezifische Bindung wurde getestet mit Pre-administration der unbeschrifteten mGluR5 Antagonist 2-Methyl - 6-(2-Phenylethynyl) Pyridin (MPEP) (10 mg/kg iv 5 min vor Radioaktivit&auml;t-Injektion). In der radiolabeling [(11) C] MPEP, [(11) C] M-MPEP und [11 C] M-PEPy, einen spezifischen Radioaktivit&auml;t von 700-1200 mCi/Micromol und mehr als 97 % radiochemische Reinheit wurden erzielt. MicroPET Studien zeigten diese drei radioaktive mGluR5-Antagonisten, die mit die h&ouml;chste Bindung in den Riechkolben, gefolgt von Striatum, Hippocampus und Hirnrinde. Pre-Administration des Antagonisten mGluR5 MPEP induziert einen 45,1 % R&uuml;ckgang [(11) C] MPEP binding, einen R&uuml;ckgang von 59,7 % [(11) C] M-MPEP-Bindung und einer 84,6 % R&uuml;ckgang [(11) C] M-PEPy Bindung in den Riechkolben 5 Minuten. Die Machbarkeit der Synthese von hoher Affinit&auml;t und hoher Selektivit&auml;t Liganden f&uuml;r mGluR5-Rezeptoren und ihre Eignung als PET-Bildgebung-Liganden f&uuml;r mGluR5, die Rezeptoren in-vivo nachgewiesen werden.

Methoxyphenylethynyl, Methoxypyridylethynyl und Phenylethynyl Derivate von Pyridin: Synthese, radiolabeling und Bewertung der neuen PET-Liganden f&uuml;r Metabotropic Glutamate Subtyp 5-Rezeptoren.

The neuropathological hallmarks of Alzheimer's disease (AD) and other taupathies include neurofibrillary tangles and plaques. Despite the fact that only 2-10% of AD cases are associated with genetic mutations, no nontransgenic or metabolic models have been generated to date. The findings of tryptophanyl-tRNA synthetase (TrpRS) in plaques of the AD brain were reported recently by the authors. Here it is shown that expression of cytoplasmic-TrpRS is inversely correlated with neurofibrillary degeneration, whereas a nonionic detergent-insoluble presumably aggregated TrpRS is simultaneously accumulated in human cells treated by tryptamine, a metabolic tryptophan analog that acts as a competitive inhibitor of TrpRS. TrpRSN- terminal peptide self-assembles in double-helical fibrils in vitro. Herein, tryptamine causes neuropathy characterized by motor and behavioral deficits, hippocampal neuronal loss, neurofibrillary tangles, amyloidosis, and glucose decrease in mice. Tryptamine induced the formation of helical fibrillary tangles in both hippocampal neurons and glia. Taken together with the authors' previous findings of tryptamine-induced nephrotoxicity and filamentous tangle formation in kidney cells, the authors' data indicates a general role of tryptamine in cell degeneration and loss. It is concluded that tryptamine as a component of a normal diet can induce neurodegeneration at the concentrations, which might be consumed along with food. Tryptophan-dependent tRNAtrp aminoacylation catalyzed by TrpRS can be inhibited by its substrate tryptophan at physiological concentrations was demonstrated. These findings indicate that the dietary supplementation with tryptophan as a tryptamine competitor may not counteract the deleterious influence of tryptamine. The pivotal role of TrpRS in protecting against neurodegeneration is suggested, providing an insight into the pathogenesis and a possible treatment of neurodegenerative diseases.

Tryptamine induces tryptophanyl-tRNA synthetase-mediated neurodegeneration with neurofibrillary tangles in human cell and mouse models.

Neuropathologische Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit (AD) und andere Taupathies enthalten neurofibrill&auml;ren Kabelgewirr und Gedenktafeln. Trotz der Tatsache, dass nur 2-10 % der AD-F&auml;lle sind genetische Mutationen wurden bis jetzt keine nontransgenic oder metabolische Modelle generiert. Die Ergebnisse der Tryptophanyl-tRNA Synthetase (TrpRS) in Plaketten des Gehirns AD wurden vor kurzem von den Autoren gemeldet. Hier ist nachgewiesen, dass Ausdruck der zytoplasmatischen-TrpRS umgekehrt mit neurofibrill&auml;ren Degeneration korreliert ist, w&auml;hrend gleichzeitig eine nichtionogene Waschmittel-unl&ouml;slich vermutlich aggregierten TrpRS, in den menschlichen Zellen von Tryptamin, eine metabolische Tryptophan-Analog, die fungiert akkumuliert wird als ein kompetitiver Inhibitor der TrpRS. TrpRSN-Terminal-Peptid in Doppel-Kegelrad Fibrillen in-vitro-self-assembles behandelt. Hierin, Tryptamin verursacht Neuropathie zeichnet sich durch Motor und verhaltensbasierte Defizite, hippocampal neuronalen Verlust neurofibrill&auml;ren Kabelgewirr, Amyloidose und Glukose Abnahme der M&auml;use. Tryptamin induziert die Bildung von spiralf&ouml;rmige fibrill&auml;re Kabelgewirr in Neuronen und Glia. Zusammen mit der Autoren fr&uuml;here Ergebnisse der Tryptamin-induzierte nephrotoxischer und filament&ouml;sen Gewirr Bildung in Nierenzellen, zeigt der Autoren Daten eine allgemeine Rolle von Tryptamin in Zelle Degeneration und Verlust. Es wird das Tryptamin geschlossen, als Bestandteil einer normalen Ern&auml;hrung Neurodegeneration bei Konzentrationen, hervorrufen kann, die zusammen mit der Nahrung verzehrt werden kann. Tryptophan-abh&auml;ngigen tRNAtrp Aminoacylation katalysiert durch TrpRS gehemmt werden kann durch seine Substrat Tryptophan bei physiologischen Konzentrationen nachgewiesen wurde. Diese Befunde zeigen, dass die di&auml;tetische Erg&auml;nzung mit Tryptophan als Tryptamin Wettbewerber nicht den sch&auml;dlichen Einfluss von Tryptamin entgegenwirken kann. Die zentrale Rolle der TrpRS Schutz gegen eine Neurodegeneration wird vorgeschlagen, die einen Einblick in die Pathogenese und eine m&ouml;gliche Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.

Tryptamin induziert Tryptophanyl-tRNA Synthetase-vermittelte Neurodegeneration mit neurofibrill&auml;ren Kabelgewirr in menschlichen Zellen und Maus-Modellen.

Micro-positron emission tomography imaging studies were conducted to characterize modulation of metabotropic glutamate subtype-5 receptor (mGluR5) function in a 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-induced rat model of Parkinson's disease using four analogical PET ligands: 2-[(11)C]methyl-6-(2-phenylethynyl) pyridine ([(11)C]MPEP), 2-(2-(3-[(11)C]methoxyphenyl)ethynyl)pyridine ([(11)C]M-MPEP), 2-(2-(5-[(11)C]methoxypyridin-3-yl)ethynyl)pyridine ([(11)C]M-PEPy), and 3-[(2-[(18)F]methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]pyridine ([(18)F]M-TEP). A total of 45 positron emission tomography (PET) imaging studies were conducted on nine male Sprague-Dawley rats within 4 to 6 weeks after unilateral 6-OHDA lesioning into the right medial forebrain bundle. The severity of the lesion was determined with [(11)C]CFT ([(11)C]2-beta-carbomethoxy-3-beta-(4-fluorophenyl)tropane), a specific and sensitive ligand for imaging dopamine transporter function. The binding potential (BP) images were processed on pixel-by-pixel basis by using a method of the distribution volume ratio with cerebellum as a reference tissue. The values for BP were determined on striatum, hippocampus, and cortex. [(11)C]CFT binding was decreased on the lesioned (right) striatum by 35.4%+/-13.4% compared with the intact left striatum, indicating corresponding loss of presynaptic dopamine terminals. On the same areas of the lesioned striatum, three of the four tested mGluR5 ligands showed enhanced binding characteristics. The average differences between the right and left striatum were 4.4%+/-6.5% (P<0.05) with [(11)C]MPEP, -0.1%+/-1.7% (P>0.05) with [(11)C]M-MPEP, 3.9%+/-4.6% (P<0.05) with [(11)C]M-PEPy, and 6.6%+/-2.7% (P>0.05) with [(18)F]M-TEP. The enhanced binding was also observed in the right hippocampus and cortex. These studies showed that glutamatergic neurotransmission might have a complementary role in dopaminergic degeneration, which can be evaluated by in vivo PET imaging.

Evaluation of four pyridine analogs to characterize 6-OHDA-induced modulation of mGluR5 function in rat brain using microPET studies.

Mikro-Positronen-Emissions-Tomographie Untersuchungen wurden durchgef&uuml;hrt, um die Modulation Metabotropic Glutamate Rezeptor Subtyp-5 (mGluR5) Funktion in eine 6-Hydroxydopamine (6-OHDA) charakterisieren-induzierte Rattenmodell der Parkinson-Krankheit mit vier analoge PET Liganden: 2-[(11)C]methyl-6-(2-phenylethynyl) Pyridin ([(11) C] MPEP), 2-(2-(3-[(11) C] Methoxyphenyl) Ethynyl) Pyridin ([(11) C] M-MPEP), 2-(2-(5-[(11)C]methoxypyridin-3-yl)ethynyl)pyridine ([(11) C] M-PEPy), und 3-[(2-[(18) F] Methyl-1, 3-Thiazol-4-Yl) Ethynyl] pyridin ([(18) F] M-TEP). Insgesamt 45 Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bildgebenden Studien wurden auf neun m&auml;nnliche Sprague-Dawley Ratten durchgef&uuml;hrt, innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach einseitigen 6-OHDA Lesioning in das rechts mediale Stirnhirn-Bundle. Die Schwere der L&auml;sion bestimmt war, mit [(11) C] CFT ([(11)C]2-beta-carbomethoxy-3-beta-(4-fluorophenyl)tropane), einen spezifischen und sensiblen Liganden f&uuml;r imaging Dopamin-Transporter-Funktion. Die Bindung potenzieller (BP) Bilder wurden auf pixelweise Basis mit eine Methode des Verteilungs-Volumen-Verh&auml;ltnis mit Kleinhirn als Referenz Zell-verarbeitet. Die Werte f&uuml;r BP wurden am Striatum, Hippocampus und Hirnrinde bestimmt. [(11) C]CFT-Bindung wurde auf lesioned (rechts) Striatum durch 35.4%+/-13.4% im Vergleich mit intakten linken Striatum, verringert, die entsprechenden Verlust von pr&auml;synaptischen Dopamin-Terminals. Auf den gleichen Bereichen des lesioned Striatum zeigte drei der vier getesteten mGluR5 Liganden verbesserte Bindungscharakteristik. Die durchschnittlichen Unterschiede zwischen der rechten und linken Striatum waren 4.4%+/-6.5% (P &lt; 0,05) mit [(11) C] MPEP,-0.1%+/-1.7% (P &gt; 0,05) mit [(11) C] M-MPEP, 3.9%+/-4.6% (P &lt; 0,05) mit [(11) C] M-PEPy und 6.6%+/-2.7% (P &gt; 0,05) mit [(18) F] M-TEP. Die verst&auml;rkte Bindung wurde auch in der rechten Hippocampus und Hirnrinde beobachtet. Diese Studien zeigten, dass das Glutamat Neurotransmission eine erg&auml;nzende Rolle in dopaminergen Degeneration, haben k&ouml;nnte, die von in-vivo PET imaging ausgewertet werden k&ouml;nnen.

Bewertung der vier Pyridin-Analoga, 6-OHDA-induzierte Modulation der mGluR5-Funktion im Rattenhirn mit MicroPET Studien zu charakterisieren.

Viral oncolysis, the destruction of cancer cells by replicating viruses, is under clinical investigation for cancer therapy. Lytic viral replication in cancer cells both destroys the cells and liberates progeny virion to infect adjacent cancer cells. The safety and efficacy of this approach are dependent on selective and robust viral replication in cancer cells rather than in normal cells. Methods to detect and quantify viral replication in tissues have relied on organ sampling for molecular analyses. Preclinical and clinical studies of viral oncolysis will benefit significantly from development of a noninvasive method to repetitively measure viral replication. We have shown that positron emission tomography (PET) allows for in vivo detection of herpes simplex virus (HSV)-1 replication in tumor cells using 9-(4-[(18)F]-fluoro-3-[hydroxymethyl]butyl)guanine ([(18)F]FHBG) as the substrate for HSV thymidine kinase (HSV-TK). As expected, phosphorylated [(18)F]FHBG is initially trapped within HSV-1-infected tumor cells and is detectable as early as 2 h following virus administration. MicroPET images reveal that [(18)F]FHBG accumulation in HSV-1-infected tumors peaks at 6 h. However, despite progressive accumulation of HSV-1 titers and HSV-TK protein in the tumor as viral oncolysis proceeds, tumor cell degradation resulting from viral oncolysis increases over time, which limits intracellular retention of [(18)F]FHBG. These observations have important consequences with regard to strategies to use [(18)F]FHBG PET for monitoring sites of HSV-TK expression during viral oncolysis.

Positron emission tomography of herpes simplex virus 1 oncolysis.

Virale Oncolysis, die Zerst&ouml;rung von Krebszellen durch die Replikation von Viren, ist in der klinischen Pr&uuml;fung f&uuml;r Krebstherapie. Lytischer Virusreplikation in Krebszellen zerst&ouml;rt die Zellen sowohl befreit die Nachkommenschaft Virion zu angrenzenden Krebszellen infizieren. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dieses Ansatzes sind selektiv und robuste Virusreplikation in Krebszellen nicht in normalen Zellen abh&auml;ngig. Methoden zur Erkennung und Quantifizierung der Virusreplikation in Geweben haben auf Orgel Probenahmeverfahren f&uuml;r Molekulare Analysen verlassen. Pr&auml;klinischen und klinische Studien des viralen Oncolysis profitieren deutlich von der Entwicklung einer nicht-invasive Methode, um mehrere virale Replikation zu messen. Wir haben gezeigt, dass Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann f&uuml;r in-vivo Nachweis von Herpes-Simplex-Virus (HSV)-1 Replikation in Tumorzellen mit 9-(4-[(18)F]-fluoro-3-[hydroxymethyl]butyl)guanine ([(18) F] FHBG) als Substrat f&uuml;r HSV Thymidinkinase (HSV-TK). Wie erwartet, Phosphorylierte [(18) F] FHBG wird zun&auml;chst im HSV-1-infizierte Tumorzellen aufgefangen und ist bereits 2 Stunden nach Verabreichung der Virus nachweisbar. MicroPET Bilder zeigen, dass [(18) F] FHBG Anh&auml;ufung in HSV-1-infizierten Tumoren Gipfeln bei 6 h. Trotz progressive Anh&auml;ufung von HSV-1-Antik&ouml;rper-Titer und HSV-TK-Protein in den Tumor als virale Oncolysis Erl&ouml;s, erh&ouml;ht Tumor Zelle Abbau durch virale Oncolysis jedoch im Laufe der Zeit die intrazellul&auml;re Speicherung von [(18) F] beschr&auml;nkt FHBG. Diese Beobachtungen haben wichtige Konsequenzen im Hinblick auf Strategien verwenden [(18) F] FHBG PET f&uuml;r &Uuml;berwachungsstellen des HSV-TK w&auml;hrend virale Oncolysis Ausdruck.

Positronen-Emissions-Tomographie von Herpes-Simplex-Virus 1 Oncolysis.

Degeneration der dopaminergen Neuronen von der Substantia Nigra Pars Compacta ist eine kardinale Funktion der Parkinson-Krankheit (PD). Obwohl unsicher, wurde die Pathologie ableiten von einer St&ouml;rung des komplexen Zusammenspiels dopaminergen und Metabotropic Glutamat-Rezeptoren (mGluRs) vorgeschlagen. Weitere Adresse dieses Problem untersucht wir der bildgebenden Profil und Ausdruck von Dopamin Vorschu&szlig; Rezeptoren und mGluRs in einem klassischen Parkinson Nagetier-Modell durch das Toxin 6-Hydroxydopamine induziert.

Modulation der dopaminergen und Glutamat Hirnfunktion: PET-Studien an Ratten Parkinson.

Degeneration of dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta is a cardinal feature of Parkinson's disease (PD). Although uncertain, the pathology has been suggested to derive from a malfunction of the complex interaction between dopaminergic and metabotropic glutamate receptors (mGluRs). To further address this issue, we investigated the imaging profile and expression of dopamine D(2) receptors and mGluRs in a classic parkinsonian rodent model induced by the toxin 6-hydroxydopamine.

Modulation of dopaminergic and glutamatergic brain function: PET studies on parkinsonian rats.

Rat subventricular zone (SVZ) stem cells were labeled with superparamagnetic iron oxide particles (SPIO) to follow their fate and migratory potential with magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET). Labeled cells were transplanted into either the right rostral migratory stream (RMS) or striatum of normal adult Sprague-Dawley rats and serially followed for 3 months. Minimal migration of the cells implanted into the striatum was observed after 3 weeks whereas SVZ cells implanted into the RMS migrated toward the olfactory bulb at 1 week post-transplantation. PET studies of glucose metabolism using (18)F-FDG demonstrated enhanced glucose utilization in the striatum of transplanted animals. PET studies conducted 3 months after transplantation showed elevated accumulation of (11)C-raclopride (dopamine receptor type 2) and (11)C-CFT (dopamine transporter) binding in the striatal grafts. Implanted SVZ cells did not induce significant inflammation as identified by PET using (11)C-PK11195, a ligand detecting activated microglia. Histological analysis identified viable SPIO-labeled cells (some of which were nestin-positive) 7 weeks post-transplantation, suggesting a prolonged presence of undifferentiated neural stem cells within transplants. In addition, double immunostaining for neuronal and astrocytic markers (NeuN and GFAP) indicated that differentiation into neuronal and astrocytic phenotypes also occurred. Thus, combining MRI and PET enables monitoring of cell migration and metabolism non-invasively in vivo for extended periods of time.

Dual-modality in vivo monitoring of subventricular zone stem cell migration and metabolism.

Ratte subventrikul&auml;re Zone (SVZ) Stammzellen wurden mit superparamagnetischen Eisenoxid-Teilchen (SPIO) folgen ihrem Schicksal und wandernde Potenzial mit Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bezeichnet. Beschriftete Zellen waren transplantierte in ganzer K&ouml;rperabschnitt wandernden Stream (RMS) oder Striatum von normalen Erwachsenen Sprague-Dawley Ratten und seriell f&uuml;r 3 Monate gefolgt. Minimale Migration der Zellen in das Striatum implantiert wurde nach 3 Wochen beobachtet, w&auml;hrend die SVZ-Zellen in den RMS implantiert gegen&uuml;ber den Riechkolben bei 1 Woche Posttransplantationsverbesserungen migriert. Glukosestoffwechsel verwenden (18) F-FDG PET Studien zeigte erh&ouml;hte Glukose-Auslastung im Striatum der transplantierten Tiere. PET-Studien 3 Monate nach der Transplantation zeigten erh&ouml;hte Ansammlung von (11) C-Raclopride (Dopamin-Rezeptor Typ 2) und (11) C-CFT (Dopamin-Transporter) in die Striatale Grafts binden. Implantierte SVZ Zellen nicht deutliche Entz&uuml;ndungen ausl&ouml;sen, wie vom PET mit (11) C-PK11195, ein Ligand erkennen aktivierte Mikroglia identifiziert. Histologische Analyse identifiziert entwicklungsf&auml;higen SPIO-markierten Zellen (einige davon waren nestin-positivem) 7 Wochen Posttransplantationsverbesserungen, was auf eine l&auml;ngere Pr&auml;senz der undifferenzierten neurale Stammzellen innerhalb von Transplantationen. Dar&uuml;ber hinaus erkl&auml;rt Doppel Paraffinschnitten f&uuml;r neuronale und astrozytische Marker (NeuN und GFAP), Unterscheidung in neuronalen und astrozytische Ph&auml;notypen auch eingetreten. Somit erm&ouml;glicht kombiniert MRI- und PET, &Uuml;berwachung der Zellmigration und Stoffwechsel nicht-invasiv in vivo f&uuml;r l&auml;ngere Zeit.

Dual-Modalit&auml;t in Vivo Kontrolle von subventrikul&auml;re Zone Stammzellen-Migration und Stoffwechsel.

The development of an acute traumatic spinal cord injury (SCI) inevitably leads to a complex cascade of ischemia and inflammation that results in significant scar tissue formation. The development of such scar tissue provides a severe impediment to neural regeneration and healing with restoration of function. A multimodal approach to treatment is required because SCIs occur with differing levels of severity and over different lengths of time. To achieve significant breakthroughs in outcomes, such approaches must combine both neuroprotective and neuroregenerative treatments. Novel techniques modulating endogenous stem cells demonstrate great promise in promoting neuroregeneration and restoring function.

Stem cell biology and its therapeutic applications in the setting of spinal cord injury.

Die Entwicklung einer akuten traumatischen R&uuml;ckenmarksverletzung (SCI), f&uuml;hrt unweigerlich zu eine komplexe Kaskade von Ischemia und Entz&uuml;ndung, die zu erheblichen Narbengewebe Bildung f&uuml;hrt. Die Entwicklung von solchen Narbengewebe stellt eine schwere Behinderung neuronale Regeneration und Heilung mit Wiederherstellung der Funktion. Ein multimodaler Ansatz zur Behandlung ist erforderlich, da SCIs mit unterschiedlichem Schweregrad und &uuml;ber unterschiedliche Zeitspannen auftreten. Um bedeutende Durchbr&uuml;che in Ergebnisse zu erzielen, m&uuml;ssen solche Ans&auml;tze neuroprotektive und Neuroregenerative Behandlungen kombinieren. Neuartige Techniken moduliert k&ouml;rpereigene Stammzellen zeigen gro&szlig;e Versprechen bei der F&ouml;rderung von Neuroregeneration und Wiederherstellung Funktion.

Stammzellbiologie und seine therapeutischen Anwendungen in der Einstellung einer R&uuml;ckenmarksverletzung.

Sonic hedgehog (Shh) is a glycoprotein molecule that upregulates the transcription factor Gli1. The Shh protein plays a critical role in the proliferation of endogenous neural precursor cells when directly injected into the spinal cord after a spinal cord injury in adult rodents. Small-molecule agonists of the hedgehog (Hh) pathway were used in an attempt to reproduce these findings through intravenous administration.

Endogenous stem cell proliferation induced by intravenous hedgehog agonist administration after contusion in the adult rat spinal cord.

Sonic Hedgehog (Shh) ist ein Glykoprotein-Molek&uuml;l, dass Upregulates die Transkription Gli1 Faktor. Das Shh-Protein spielt eine wichtige Rolle in der Verbreitung von endogenen neuronalen Vorl&auml;uferzellen wenn direkt in das R&uuml;ckenmark nach einer Verletzung des R&uuml;ckenmarks bei Erwachsenen Nagern injiziert. Klein-Molek&uuml;l-Agonisten des Signalweges Igel (Hh) wurden in einem Versuch zur diese Erkenntnisse durch intraven&ouml;se Gabe zu reproduzieren.

Endogene Stammzelle Verbreitung durch intraven&ouml;se Igel Agonist Verwaltung nach Contusio im R&uuml;ckenmark Erwachsene Ratte induziert.

Computer modeling approaches to identify new inhibitors are essentially a very sophisticated and efficient way to design drugs. In this study, a bivalent nonpeptide intergrin alpha(v)beta(3) antagonist (bivalent IA) has been synthesized on the basis of an in silico rational design approach. A near-infrared (NIR) fluorescent imaging probe has been developed from this bivalent compound. In vitro binding assays have shown that the bivalent IA (IC(50) = 0.40 +/- 0.11 nM) exhibited improved integrin alpha(v)beta(3) affinity in comparison with the monovalent IA (IC(50) = 22.33 +/- 4.51 nM), resulting in an over 50-fold improvement in receptor affinity. NIR imaging probe, bivalent-IA-Cy5.5 conjugate, also demonstrated significantly increased binding affinity (IC(50) = 0.13 +/- 0.02 nM). Fluorescence microscopy studies showed integrin-mediated endocytosis of bivalent-IA-Cy5.5 in U87 cells which was effectively blocked by nonfluorescent bivalent IA. We also demonstrated tumor accumulation of this NIR imaging probe in U87 mouse xenografts.

Synthesis and evaluation of a near-infrared fluorescent non-peptidic bivalent integrin alpha(v)beta(3) antagonist for cancer imaging.

Computer Modellierungsans&auml;tze zur Identifizierung neuer Inhibitoren sind im Wesentlichen eine sehr anspruchsvolle und effiziente M&ouml;glichkeit, Drogen zu entwerfen. In dieser Studie wurde ein bivalenten Nonpeptide intergrin alpha(v)beta(3) Antagonist (bivalenten IA) synthetisiert, auf der Grundlage einer rationalen in Silico Ansatz zu entwerfen. Aus diesen hergestellten Verbindung wurde eine Nah-Infrarot (NIR) bildgebende Leuchtstoffpr&uuml;fspitze entwickelt. Bindung in-vitro-Tests haben gezeigt, dass die bivalenten IA (IC (50) = 0.40 +/-0,11 nM) verbesserte Integrin alpha(v)beta(3) Affinit&auml;t gegen&uuml;ber den monovalenten IA ausgestellt (IC (50) = 22,33 +/-4.51 nM), was zu einer mehr als 50-fold Verbesserung der Rezeptor-Affinit&auml;t. NIR imaging-Sonde, Bivalent-IA-Cy5.5-Konjugat, zeigt auch deutlich h&ouml;here Bindungsaffinit&auml;t (IC (50) = 0.13 +/-0,02 nM). Fluoreszenz-Mikroskopie-Studien zeigte Integrin-vermittelte Endozytose des hergestellten-IA-Cy5.5 in U87 Zellen, die durch nonfluorescent bivalenten IA effektiv blockiert wurde Wir zeigten auch Tumor Anh&auml;ufung dieser bildgebenden NIR-Probe in U87 Maus Xenografts.

Synthese und Bewertung ein Nah-Infrarot fluoreszierende nicht-peptidischen bivalenten Integrin alpha(v)beta(3) Antagonist f&uuml;r Krebs-Imaging.

Sonic hedgehog (Shh) is a glycoprotein molecule that upregulates the transcription factor gli-1 and plays a critical role in the proliferation of endogenous neural precursor cells when directly injected into adult rodent spinal cords after injury.

Intravenous hedgehog agonist induces proliferation of neural and oligodendrocyte precursors in rodent spinal cord injury.

Sonic Hedgehog (Shh) ist ein Glykoprotein-Molek&uuml;l, dass Upregulates die Transkription Faktor Gli-1 und spielt eine wichtige Rolle in der Verbreitung von endogenen neuronalen Vorl&auml;uferzellen wenn direkt in Erwachsenen Nagetier Spinal-Schn&uuml;re nach Verletzung injiziert.

Article	Year
Radiolabeling and biodistribution of methyl 2-(methoxycarbonyl)-2-(methylamino) bicyclo[2.1.1] -hexane -5-carboxylate, a potential neuroprotective drug. Life sciences\| PubMed ID: 12865097	2003
3-Nitropropionic acid-induced neurotoxicity--assessed by ultra high resolution positron emission tomography with comparison to magnetic resonance spectroscopy. Journal of neurochemistry\| PubMed ID: 15147513	2004
Cerebral PET imaging and histological evidence of transglutaminase inhibitor cystamine induced neuroprotection in transgenic R6/2 mouse model of Huntington's disease. Journal of the neurological sciences\| PubMed ID: 15792822	2005
Methoxyphenylethynyl, methoxypyridylethynyl and phenylethynyl derivatives of pyridine: synthesis, radiolabeling and evaluation of new PET ligands for metabotropic glutamate subtype 5 recepto... Nuclear medicine and biology\| PubMed ID: 16026710	2005
Tryptamine induces tryptophanyl-tRNA synthetase-mediated neurodegeneration with neurofibrillary tangles in human cell and mouse models. Neuromolecular medicine\| PubMed ID: 17114825	2007
Evaluation of four pyridine analogs to characterize 6-OHDA-induced modulation of mGluR5 function in rat brain using microPET studies. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism\| PubMed ID: 17299451	2007
Positron emission tomography of herpes simplex virus 1 oncolysis. Cancer research\| PubMed ID: 17409438	2007
Modulation of dopaminergic and glutamatergic brain function: PET studies on parkinsonian rats. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine\| PubMed ID: 17574972	2007
Dual-modality in vivo monitoring of subventricular zone stem cell migration and metabolism. Contrast media & molecular imaging\| PubMed ID: 17583908	2007
Stem cell biology and its therapeutic applications in the setting of spinal cord injury. Neurosurgical focus\| PubMed ID: 18341397	2008
Endogenous stem cell proliferation induced by intravenous hedgehog agonist administration after contusion in the adult rat spinal cord. Journal of neurosurgery. Spine\| PubMed ID: 19278333	2009
Synthesis and evaluation of a near-infrared fluorescent non-peptidic bivalent integrin alpha(v)beta(3) antagonist for cancer imaging. Bioconjugate chemistry\| PubMed ID: 20102181	2010
Intravenous hedgehog agonist induces proliferation of neural and oligodendrocyte precursors in rodent spinal cord injury. Neurosurgery\| PubMed ID: 21107202	2010

Xukui Wang

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