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Bioluminescence Imaging of Heme Oxygenase-1 Upregulation in the Gua Sha Procedure

Gua Sha is a traditional Chinese folk therapy that employs skin scraping to cause subcutaneous microvascular blood extravasation and bruises. The protocol ...

Methyl 2-(methoxycarbonyl) -2-(methylamino) bicyclo[2.1.1] -hexane -5-carboxylate (MMMHC) is developed as a potential neuroprotective drug. It was labeled with C-11 from the desmethyl precursor methyl 2-(methoxycarbonyl)-2-amino bicyclo[2.1.1]-hexane-5-carboxylate with [11C]methyl triflate in acetone solution at 60 degrees C with labeling yield of 69% and with radiochemical purity of >99%. Positron Emission Tomography (PET) studies in a normal rat showed that Methyl 2-(methoxycarbonyl)-2-([11C]methylamino)bicyclo[2.1.1]-hexane-5-carboxylate ([11C] MMMHC) accumulated mainly in the cortical brain areas after iv administration. Frontal cortex/cerebellum ratios in a rat brain were 8.0/6.0, 6.8/4.2, 6.3/4.3, 5.5/4.2 and 5.2/4.5 percent of the injected dose in 100 ml at 2 min, 5 min, 10 min, 20 min and 40 min respectively after i.v. injection. During 20-40 min, 2.9+/-0.4% of the total activity stayed in the brain. These results showed that MMMHC could be labeled with C-11 with high yield, and it passed the brain-blood barrier and accumulated in several brain regions.

Radiolabeling and biodistribution of methyl 2-(methoxycarbonyl)-2-(methylamino) bicyclo[2.1.1] -hexane -5-carboxylate, a potential neuroprotective drug.

Radiomarkierung und Bioverteilung von 2 - (Methoxycarbonyl) -2 - (Methylamino)-bicyclo [2.1.1] hexan-5-carboxylat, eine m&#xF6;gliche neuroprotektive Medikament.

Neurophysiological studies of the brain in normal and Parkinson's disease (PD) patients have indicated intricate connections for basal ganglia-induced control of signaling into the motor cortex. To investigate if similar mechanisms are controlling function in the primate brain (Macaca fascicularis) after MPTP-induced neurotoxicity, we conducted PET studies of cerebral blood flow, oxygen and glucose metabolism, dopamine transporter, and D2 receptor function. Our observations after MPTP-induced dopamine terminal degeneration of the caudate and putamen revealed increased blood flow (15%) in the globus pallidus (GP), while blood flow was moderately decreased (15-25%) in the caudate, putamen, and thalamus and 40 % in the primary motor cortex (PMC). Oxygen extraction fraction was moderately increased (10-20%) in other brain areas but the thalamus, where no change was observable. Oxygen metabolism was increased in the GP and SMA (supplementary motor area including premotor cortex, Fig. 3) by a range of 20-40% and decreased in the putamen and caudate and in the PMC. Glucose metabolism was decreased in the caudate, putamen, thalamus, and PMC (range 35-50%) and enhanced in the GP by 15%. No change was observed in the SMA. In the parkinsonian primate, [(11)C]CFT (2beta-carbomethoxy-3beta-(4-fluorophenyltropane) dopamine transporter binding was significantly decreased in the putamen and caudate (range 60-65%). [(11)C]Raclopride binding of dopamine D(2) receptors did not show any significant changes. These experimental results obtained in primate studies of striato-thalamo-cortico circuitry show a similar trend as hypothetized in Parkinson's disease-type degeneration.

Mapping of brain function after MPTP-induced neurotoxicity in a primate Parkinson's disease model.

Zuordnen der Gehirnfunktion nach der MPTP-induzierte Neurotoxizit&#xE4;t bei einem Primaten-Modell der Parkinson-Krankheit.

To explore acute and long-term effects of 3-nitropropionic acid (3-NP)-induced neurotoxicity, longitudinal positron emission tomography (PET) studies of energy metabolism and magnetic resonance spectroscopic (MRS) studies of neurochemicals were conducted in a rat model. The first injection of 3-NP (20 mg/kg i.p.) was followed by MRS study of neurochemicals and PET study of glucose utilization using [(18)F]2-fluorodeoxy-D-glucose ((18)F-FDG). After that, 3-NP administration was done two times a day with a dose of 10 mg/kg i.p. until animals were symptomatic or for a maximum of 5 days combined with daily PET studies. Long-term effects were investigated 4 weeks and 4 months after cessation of 3-NP. These studies showed a significant inter-animal variation in response of 3-NP toxicity. Animals that developed large striatal lesions had decreased glucose utilization in the striatum and cortex 1 day after starting 3-NP injections. Similarly succinate and lactate/macromolecule levels were enhanced; these changes being, however, reversible. Progressive degeneration was observed by decreasing striatal glucose utilization and N-acetylaspartate (NAA) and increasing choline. These observations paralleled with weight loss and deficits in behavior. Animals that did not develop lesions showed reversible enhancement in cortical glucose utilization and no change in striatal glucose utilization or neurochemicals or locomotor activity.

3-Nitropropionic acid-induced neurotoxicity--assessed by ultra high resolution positron emission tomography with comparison to magnetic resonance spectroscopy.

3-Nitropropions&#xE4;ure-induzierten Neurotoxizit&#xE4;t - gepr&#xFC;ft durch extrem hohe Aufl&#xF6;sung der Positronen-Emissions-Tomographie mit Vergleich zur Magnetresonanz-Spektroskopie.

Adenosine receptors in the basal ganglia are implicated in regulation of dopamine function and release. We investigated the interactions between dopamine receptors and adenosine receptors in the basal ganglia using pharmacologic MRI (phMRI) in rats. Stimulation of dopamine receptors was achieved using administration of 2 mg/kg of amphetamine. Then we investigated the antagonism of these changes using the selective A2a receptor antagonist 3,7-dimethyl-1-propargylaxanthine (DMPX). Amphetamine alone caused large increases (10-30%) in relative cerebral blood volume (rCBV) in caudate/putamen (CPu), nucleus accumbens (NAcc), thalamus, and frontal and cingulate cortices with changes that persisted for 70-80 min. DMPX alone (5 mg/kg) induced decreases in rCBV (approximately 8-10%) in NAcc, CPu, and olfactory tubercule, with smaller changes in thalamus (-6%) consistent with the regional distribution of A2a receptors. We examined the interactions between amphetamine and DMPX by assessing the effects of DMPX (5 mg/kg) administration 20 min after injection of 3 mg/kg amphetamine. These experiments showed that DMPX immediately decreased the rCBV increase induced by amphetamine in NAcc, CPu, and thalamus but not in cingulate or sensorimotor cortex. Companion microdialysis experiments showed that dopamine release in CPu was decreased in a similar manner. These experiments demonstrate the utility of phMRI for probing, in a noninvasive manner, the temporal and spatial dynamics of neurotransmitter interactions.

Mapping interactions between dopamine and adenosine A2a receptors using pharmacologic MRI.

Mapping Wechselwirkungen zwischen Dopamin und Adenosin A2A Rezeptoren mit pharmakologischen MRT.

The coupling between neurotransmitter-induced changes in neuronal activity and the resultant hemodynamic response is central to the interpretation of neuroimaging techniques. In the present study, MRI experiments showed that dopamine transporter blockers such as cocaine and dopamine releasers such as amphetamine and D1 receptor agonists induced large positive increases in relative cerebral blood volume (rCBV) that were not sensitive to nitric oxide synthase inhibition. However, D1/D5 receptor antagonism with SCH-23390 prevented or blocked the hemodynamic response without any concomitant effect on dopamine release. Dopamine D2/D3 receptor agonists, in contrast, induced negative changes in rCBV in brain regions corresponding largely to those endowed with these receptors. D1 and D5 receptor mRNAs were expressed in microvessels of responsive brain areas, while D2 and D3 receptors were not consistently associated with the microvascular bed. D3 receptors had an astroglial localization. Together, these experiments show that direct effects of dopamine upon the vasculature cannot be ignored in measuring the hemodynamic coupling associated with dopaminergic drugs. These results further suggest that this coupling is partially mediated through D1/D5 receptors on the microvasculature leading to increased rCBV and through astroglial D3 receptors leading to decreased rCBV. These data provide additional support for the role of local post-synaptic events in neurovascular coupling and emphasize that the interpretation of fMRI signals exclusively in terms of neuronal activity may be incomplete.

Brain hemodynamic changes mediated by dopamine receptors: Role of the cerebral microvasculature in dopamine-mediated neurovascular coupling.

Die Kopplung zwischen Neurotransmitter-induzierte Ver&auml;nderungen neuronaler Aktivit&auml;t und der daraus resultierenden h&auml;modynamische Antwort ist zentral f&uuml;r die Auslegung des Neuroimaging Techniken. In der vorliegenden Studie zeigte MRI-Experimente, dass Dopamin-Transporter-Blocker wie Kokain und Dopamin-Ausl&ouml;ser wie Amphetamin und D1-Rezeptor-Agonisten hohe positive Zuw&auml;chse in relative zerebrale Blutvolumen (rCBV) induziert, die nicht empfindlich auf Stickstoffmonoxid-Synthase-Hemmung. Aber D1/D5-Rezeptor-Antagonismus mit SCH-23390 verhindert oder blockiert die h&auml;modynamische Antwort ohne gleichzeitige Wirkung auf Dopamin-Release. Dopamin-D2/D3-Rezeptor-Agonisten, induzierte dagegen negative Ver&auml;nderungen im rCBV in Hirnregionen, die weitgehend an denen mit diesen Rezeptoren ausgestattet. D1- und D5-Rezeptor-mRNAs wurden in Microvessels der reaktionsschnelle Hirnareale, ausgedr&uuml;ckt, w&auml;hrend D2 und D3-Rezeptoren nicht konsequent an die mikrovaskul&auml;re Bett zugeordnet waren. D3-Rezeptoren hatte eine Astroglial-Lokalisierung. Gemeinsam zeigen diese Experimente, dass direkte Auswirkungen auf das Gef&auml;&szlig;system Dopamin nicht ignoriert werden k&ouml;nnen, bei der Messung der h&auml;modynamischen Kupplung dopaminergen Drogen zugeordnet. Diese Ergebnisse weiter schlagen vor, da&szlig; diese Kopplung teilweise durch D1/D5-Rezeptoren in den Microvasculature f&uuml;hrt zu erh&ouml;hten rCBV und f&uuml;hrt zu verminderter rCBV Astroglial D3-Rezeptoren vermittelt wird. Diese Daten bieten zus&auml;tzlichen Unterst&uuml;tzung f&uuml;r die Rolle der post-synaptic Veranstaltungen in Neurovaskul&auml;re Kopplung und betonen, dass die Interpretation der fMRI Signale ausschlie&szlig;lich im Hinblick auf die neuronale Aktivit&auml;t unvollst&auml;ndig sein kann.

Gehirn h&auml;modynamische Ver&auml;nderungen von Dopamin-Rezeptoren vermittelt: Rolle der zerebralen Microvasculature im Dopamin-vermittelte Neurovaskul&auml;re Kopplung.

Nicotine is one of the most addictive substances known. To better understand the mechanisms of action, we mapped the regional brain response to nicotine administration using pharmacologic magnetic resonance imaging (phMRI) in rats. We measured the regional response of relative cerebral blood volume (rCBV) in rats to a challenge of 0.07 mg/kg (0.43 micromol/kg) of nicotine. The areas of the brain with significant and reproducible changes in the rCBV response were (in descending order of magnitude) infralimbic cortex, hippocampus (subiculum), agranular insular/pyriform cortex, visual cortex, interpeduncular area, nucleus accumbens, cingulate cortex, thalamus, and septum. This pattern of response is consistent with stimulation of both cholinergic and dopaminergic neuronal pathways and is consistent with the known behavioral properties of nicotine. The peak CBV response to nicotine occurred between 9 and 13 min depending upon brain region, and the average full width half-maximum of the rCBV response was 27 min. The high spatial and temporal resolution of the phMRI technique lends itself well to further, more detailed, studies of nicotine dynamics.

High resolution spatial mapping of nicotine action using pharmacologic magnetic resonance imaging.

Nikotin ist einer der am meisten s&uuml;chtig machende Stoffe bekannt. Zum besseren Verst&auml;ndnis die Mechanismen der Aktion zugeordnet wir die regionalen Gehirn Reaktion auf Nikotin-Administration, die mit pharmakologische Magnetresonanztomographie (PhMRI) bei Ratten. Wir messen die regionale Reaktion der relative zerebrale Blutvolumen (rCBV) bei Ratten eine Herausforderung von 0,07 mg/kg (0.43 Mikromol/kg) von Nikotin. Die Bereiche des Gehirns mit erheblichen und reproduzierbare Ver&auml;nderungen in der rCBV Antwort waren (in absteigender Gr&ouml;&szlig;enordnung) Infralimbic Kortex, Hippocampus (Subiculum), Agranular insular/birnenf&ouml;rmig Kortex, Sehrinde interpeduncular Bereich, Nucleus Accumbens, Cingulum Kortex, Thalamus und Septum. Dieses Muster der Antwort steht im Einklang mit der Stimulation beider cholinerge und dopaminergen neuronale Bahnen und steht im Einklang mit den bekannten Verhaltenseigenschaften von Nikotin. Die Peak-CBV-ansprechen auf Nikotin zwischen 9 und 13 min je nach Hirnregion aufgetreten, und die durchschnittliche Breite H&auml;lfte-maximale der rCBV Antwort war 27Min. Die hohe r&auml;umliche und zeitliche Aufl&ouml;sung der PhMRI-Technik eignet sich gut f&uuml;r weitere, detailliertere, Studien der Nikotin-Dynamik.

Hochaufl&ouml;sende r&auml;umliche Zuordnung von Nikotin-Aktion mit pharmakologische Magnetresonanztomographie.

The subcortical response to peripheral somatosensory stimulation is not well studied. Prior literature suggests that somatosensory stimulation can affect dopaminergic tone. We studied the effects of electrical stimulation near the median nerve on the response to an amphetamine-induced increase in synaptic dopamine. We applied the electrical stimulation close to the median nerve 20 min after administration of 3mg/kg amphetamine. We used fMRI and microdialysis to measure markers of dopamine (DA) release, together with the release of associated neurotransmitters of striatal glutamate (Glu) and gamma-aminobutyric acid (GABA). Changes in cerebral blood volume (CBV), a marker used in fMRI, indicate that electrical stimulation significantly attenuated increased DA release (due to AMPH) in the striatum, thalamus, medial prefrontal and cingulate cortices. Microdialysis showed that electrical stimulation increased Glu and GABA release and attenuated the AMPH-enhanced DA release. The striatal DA dynamics correlated with the CBV response. These results demonstrate that electrical stimulation near the median nerve activates Glu/GABA release, which subsequently attenuate excess striatal DA release. These data provide evidence for physiologic modulation caused by electroacupuncture at points near the median nerve.

Inhibition of stimulated dopamine release and hemodynamic response in the brain through electrical stimulation of rat forepaw.

Die subkortikale Reaktion auf periphere somatosensorische Stimulation ist nicht gut untersucht. Vorherige Literatur zufolge somatosensorische Stimulation dopaminergen Ton beeinflussen kann. Wir studierten die Auswirkungen der Elektrostimulation in der N&auml;he der Nerv auf die Reaktion auf eine Amphetamin-induzierte Zunahme der synaptischen Dopamin. Wir angewendet, die elektrische Stimulation in der N&auml;he der Nervus medianus 20 min nach Gabe von 3 mg/kg Amphetamin. Wir haben fMRI und Microdialysis um Marker der Freisetzung von Dopamin (DA), zusammen mit der Freisetzung von zugeordneten Neurotransmittern Striatale Glutamat (Glu) und Gamma - Aminobutters&auml;ure (GABA) zu messen. Ver&auml;nderungen im zerebralen Blutvolumens (CBV), ein Marker verwendet in fMRI, zeigen, dass die elektrische Stimulation erheblich abgeschw&auml;cht DA Freigabe (durch Ladeeffekt) erh&ouml;ht im Striatum, Thalamus, medialen pr&auml;frontalen und Cingulum Cortices. Microdialysis zeigte, dass elektrische Stimulation Glu und GABA-Freisetzung erh&ouml;ht und die Ladeeffekt erh&ouml;hter DA Freigabe vermindert. Die Dynamik der Striatale DA korreliert mit der CBV-Antwort. Diese Ergebnisse zeigen, dass Elektrostimulation in der N&auml;he der Nervus medianus Glu/GABA-Freisetzung, aktiviert die &uuml;bersch&uuml;ssige Striatale DA Version sp&auml;ter zu d&auml;mpfen. Diese Daten belegen f&uuml;r physiologische Modulation durch Elektroakupunktur an Punkten in der N&auml;he der Nerv verursacht.

Hemmung der stimulierte Dopamin-Freisetzung und h&auml;modynamische Reaktion im Gehirn durch elektrische Stimulation der Ratte Forepaw.

Our previous fMRI and microdialysis measurements showed that electroacupuncture (EA) at LI4 was effective in alleviating excessive cerebral dopamine release induced by d-amphetamine (AMPH) in rats. We now compare the effect of EA in adjusting excess dopamine release at two stimulating frequencies (2 Hz versus 100 Hz at LI4) and at two acupoints (forepaw (LI4) versus hindpaw (ST36), at 2 Hz). fMRI measurements of relative cerebral blood volume (rCBV) were used to monitor the brain activity of "rest", followed by AMPH challenge, 10 min "rest", and then 20 min of EA. Results: EA at LI4 and ST36 significantly attenuated the AMPH-induced rCBV increases in the striatum, S1 cortex, and thalamus. Frequency: EA at 100 Hz induced greater attenuation of rCBV than EA at 2 Hz in the S1, insula, anterior cingulate cortices, dorsolateral striatum, and thalamus. Acupoints: EA at LI4 modulated a broader area in the medial anterior striatum while EA at ST36 modulated a more site-specific area in the dorsolateral striatum. In the thalamus, EA at LI4 showed greater attenuating effect than EA at ST36 did. However, in the insular cortex, EA at ST36 showed stronger attenuation. Conclusion: EA at both LI4 and ST36 was effective in restoring dopamine homeostasis from an excess state, with the most effective response at LI4 with 100 Hz, while the responses to 2Hz EA at LI4 and ST36 showed slightly different spatial distribution of MR signal. This therefore provided insight into the neurophysiological basis of electroacupuncture effects in cortical and subcortical circuits.

Electrical stimulation modulates the amphetamine-induced hemodynamic changes: an fMRI study to compare the effect of stimulating locations and frequencies on rats.

Unsere vorherigen fMRI und Microdialysis Messungen zeigten, dass Elektroakupunktur (EA) bei LI4 erwies sich als wirksam bei der Linderung von &uuml;berm&auml;&szlig;igen zerebrale Dopamin-Freisetzung induziert durch d-Amphetamin (Ladeeffekt) bei Ratten. Vergleichen wir nun die Wirkung von EA bei der Anpassung der &uuml;bersch&uuml;ssigen Dopamin-Release auf zwei stimulierende Frequenzen (2 Hz und 100 Hz bei LI4) und bei zwei Akupunkturpunkte (Forepaw (LI4) gegen&uuml;ber Hindpaw (ST36), bei 2 Hz). fMRT-Messungen der relativen zerebrale Blutvolumen (rCBV) wurden verwendet, um die Aktivit&auml;t des Gehirns &quot;Ruhezeit&quot;, gefolgt von Ladeeffekt Herausforderung, 10 min &quot;Rest&quot; und dann 20 min EA. Ergebnisse &uuml;berwachen: EA LI4 und ST36 deutlich abgeschw&auml;cht die Ladeeffekt induziert rCBV Erh&ouml;hungen im Striatum, S1 Cortex und Thalamus. Frequenz: EA bei 100 Hz induzierte gr&ouml;&szlig;ere D&auml;mpfung von rCBV als EA bei 2 Hz in die S1, Insula anterior Cingulum Cortices, dorsolateralen Striatum und Thalamus. Akupunkturpunkte: EA bei LI4 moduliert einen breiteren Bereich im medialen anterior Striatum, w&auml;hrend EA bei ST36 einen mehr websitespezifischen Bereich im dorsolateralen Striatum moduliert. Im Thalamus zeigte EA bei LI4 gr&ouml;&szlig;er mildernden Effekt als EA bei ST36 hat. Jedoch zeigte EA bei ST36 im insularen Kortex, st&auml;rkere D&auml;mpfung. Fazit: EA LI4 sowohl ST36 war effektiv bei der Wiederherstellung der Dopamin-Hom&ouml;ostase aus einem &uuml;bersch&uuml;ssigen-Staat mit der effektivste Antwort auf LI4 mit 100 Hz, w&auml;hrend die Reaktionen auf 2 Hz EA bei LI4 und ST36 zeigte leicht unterschiedliche r&auml;umliche Verteilung des MR-Signals. Dies bot daher Einblick in die Neurophysiologische Grundlage der Elektroakupunktur Effekte in kortikale und subkortikale Schaltungen.

Elektrische Stimulation moduliert die Amphetamin-induzierten h&auml;modynamischen Ver&auml;nderungen: eine fMRI-Studie, die Wirkung der anregenden Orten und Frequenzen auf Ratten zu vergleichen.

We studied the metabolic responses to different DA concentrations elicited by four doses of D-amphetamine (AMPH, 0, 0.25, 0.5, 1.0, or 3.0 mg/kg). We compared the degree of DA release (via microdialysis) with striatal cAMP activity and whole brain maps of cerebral blood volume (rCBV) changes (via pharmacological MRI, phMRI). Results: AMPH increased DA release in the caudate/putamen (CPu) and cAMP activity in the CPu, nucleus accumbens (NAc), and medial prefrontal cortex (mPFC) in a linear dose-dependent manner (P < 0.0001). The cAMP data suggest that, postsynaptically, signal transduction induced by D1 receptor is stronger than that of D2 receptor at the higher doses (1-3 mg/kg). phMRI showed that, while higher doses of AMPH (3 mg/kg (n = 7) and 1 mg/kg (n = 6)) induced significant rCBV increases in the CPu and NAc, the degree of rCBV increase was much smaller with AMPH of 0.5 mg/kg (n = 6). In contrast, AMPH of 0.25 mg/kg (n = 8) induced significant rCBV decreases in the anteromedial CPu and NAc. The sign switch of rCBV in response to AMPH from low to high doses likely reflects the switching in the balance of D2/D3 stimulation vs. D1/D5 stimulation. In conclusion, degree of postsynaptic signal transduction is linearly correlated to the extracellular DA concentration. However, the presynaptic binding may dominate the overall DA innervation at the lower range of DA concentration.

Dopaminergic response to graded dopamine concentration elicited by four amphetamine doses.

Wir studierten die metabolischen Reaktionen auf verschiedene DA Konzentrationen hervorgerufen durch vier Dosen von D-Amphetamin (Ladeeffekt, 0, 0,25, 0,5, 1,0, oder 3,0 mg/kg). Wir haben den Grad der DA Freigabe (&uuml;ber Microdialysis) mit Striatale cAMP Aktivit&auml;t und ganze Gehirn Karten der zerebralen Blut-Volumen&auml;nderungen (rCBV) (&uuml;ber pharmakologische MRI, PhMRI) verglichen. Ergebnisse: Ladeeffekt erh&ouml;ht, DA Release im Putamen/Putamen (CPu) und cAMP-Aktivit&auml;t in der CPu, Nucleus Accumbens (NAc), und medialen pr&auml;frontalen Kortex (mPFC) Jahr linear dosisabh&auml;ngig (P &lt; 0,0001). Die cAMP Daten zufolge, postsynaptically, Signaltransduktion, induziert durch D1-Rezeptor ist st&auml;rker als der D2-Rezeptor an den h&ouml;heren Dosen (1-3 mg/kg). PhMRI haben gezeigt, dass, w&auml;hrend h&ouml;here Dosen von Ladeeffekt (3 mg/kg (n = 7) und 1 mg/kg (n = 6)) induziert signifikante rCBV erh&ouml;ht die CPu und NAc, der Grad der rCBV Anstieg war viel kleiner mit Ladeeffekt von 0,5 mg/kg (n = 6). Im Gegensatz dazu Ladeeffekt von 0,25 mg/kg (n = 8) induzierte erhebliche rCBV sinkt in den Anteromedial CPu und NAc. Der Sign-Schalter des rCBV auf der Ladeeffekt von niedrigen zu hohen Dosen wahrscheinlich spiegelt den Wechsel in das Gleichgewicht der D2/D3-Stimulation vs. D1/D5 Stimulierung. Abschlie&szlig;end ist Grad der postsynaptisches Signaltransduktion linear zur extrazellul&auml;ren DA Konzentration korreliert. Die pr&auml;synaptische Bindung kann jedoch die gesamte DA Innervation in der unteren Reihe von DA Konzentration dominieren.

Dopaminergen Reaktion auf benotet Dopamin-Konzentration hervorgerufen durch vier Amphetamin-Dosen.

Characterization of the ontogeny of the cerebral dopaminergic system is crucial for gaining a greater understanding of normal brain development and its alterations in response to drugs of abuse or conditions such as attention-deficit hyperactivity disorder. Pharmacological MRI (phMRI) was used to determine the response to dopamine transporter (DAT) blockers cocaine and methylphenidate (MPH), the dopamine releaser D-amphetamine (AMPH), the selective D1 agonist dihydrexidine, and the D2/D3 agonist quinpirole in young (<30 days old) and adult (>60 days old) rats. In adult rats, cocaine (0.5 mg/kg i.v.) or MPH (2 mg/kg) induced primarily positive cerebral blood volume (rCBV) changes in the dopaminergic circuitry, but negative rCBV changes in the young animals. Microdialysis measurements in the striatum showed that young rats have a smaller increase in extracellular dopamine in response to cocaine than adults. The young rats showed little rCBV response to the selective D1 agonist dihydrexidine in contrast to robust rCBV increases observed in the adults, whereas there was a similar negative rCBV response in the young and adult rats to the D2 agonist quinpirole. We also performed a meta-analysis of literature data on the development of D1 and D2 receptors and the DAT. These data suggest a predominance of D2-like over D1-like function between 20 and 30 days of age. These combined results suggested that the dopamine D1 receptor is functionally inhibited at young age.

Pharmacologic neuroimaging of the ontogeny of dopamine receptor function.

Charakterisierung der Ontogenese des zerebralen dopaminergen Systems ist entscheidend f&uuml;r ein besseres Verst&auml;ndnis der normalen Gehirnentwicklung und seine Ver&auml;nderungen als Reaktion auf Drogen Missbrauch oder Bedingungen wie Aufmerksamkeits-Defizit Hyperaktivit&auml;tsst&ouml;rung zu gewinnen. Pharmakologische MRI (PhMRI) wurde verwendet, um die Antwort zu Dopamin-Transporter (DAT)-Blocker-Kokain und Methylphenidat (MPH), die Dopamin-Ausr&uuml;cker D-Amphetamin (Ladeeffekt), die selektive D1-Agonist-Dihydrexidine und der D2/D3-Agonist-Quinpirol bei jungen bestimmen (&lt; 30 tage alt) und erwachsenen (&gt; 60 Tage alt) Ratten. Bei Erwachsenen Ratten Kokain (0,5 mg/kg i.v.) oder MPH (2 mg/kg) induziert vor allem positive zerebrale Blut (rCBV) Volumens&auml;nderungen an die dopaminergen-Schaltung, aber negative rCBV &auml;ndert in der Jungtiere. Microdialysis Messungen im Striatum zeigten, dass junge Ratten einen kleineren Anstieg in extrazellul&auml;re Dopamin als Reaktion auf Kokain als Erwachsene haben. Die jungen Ratten zeigte wenig rCBV Response auf die selektive D1-Agonist-Dihydrexidine im Gegensatz zu robusten rCBV steigt in den Erwachsenen beobachtet, w&auml;hrend gab es eine &auml;hnliche negative rCBV Reaktion in die jungen und Erwachsenen Ratten auf der D2-Agonist-Quinpirol. Wir spielte auch eine Meta-Analyse der Literatur auf die Entwicklung von D1 und D2-Rezeptoren und der DAT. Diese Daten zeigen ein &uuml;berwiegen der D2-Like &uuml;ber D1-&auml;hnliche Funktion zwischen 20 und 30 Tage alt. Diese kombinierten Ergebnisse vorgeschlagen, dass Dopamin D1-Rezeptors funktional in jungen Jahren gehemmt.

Pharmakologische Neuroimaging der Ontogenese der Dopamin-Rezeptor-Funktion.

Dopamine D3 receptors (D3R) may be important therapeutic targets for both drug abuse and dyskinesias in Parkinson's disease; however, little is known about their functional circuitry.

Imaging brain regional and cortical laminar effects of selective D3 agonists and antagonists.

Dopamin D3-Rezeptoren (D3R) m&ouml;glicherweise wichtige therapeutische Ziele f&uuml;r Drogenmissbrauch und Dyskinesien bei Parkinson Krankheit; &uuml;ber ihre funktionale Schaltung ist jedoch wenig bekannt.

Imaging Gehirn regionale und kortikale laminar-Auswirkungen der selektiven D3-Agonisten und Antagonisten.

Chronic use of cocaine is associated with lasting alterations in brain metabolism, circuitry, and receptor properties. We used neuroimaging with pharmacological magnetic resonance imaging to assess alterations in response to cocaine (0.5 mg/kg) in animals trained to self-administer cocaine on a fixed-ratio 5 schedule of reinforcement, as well as saline-yoked controls, after 28 days of cocaine abstinence. We fitted the cerebral blood volume (CBV) curves for full-width half-maximum (FWHM) as well as peak CBV response. There were significant increases in the FWHM of the response curves in the cocaine self-administering (SA) animals as compared with saline-yoked controls in the medial prefrontal cortex (mPFC) and the caudate/putamen (CPu), and increases in peak CBV in the M1 motor cortex, CPu, and pedunculopontine tegmental nucleus. Functional connectivity analysis showed increased correlations in the cocaine SA rats upon acute cocaine challenge, especially in the S1, mPFC, and thalamus. As D3 receptor expression is postulated to increase following chronic cocaine administration, we also examined the response to 0.2 mg/kg of the D3-preferring agonist 7-hydroxy-N,N-di-n-propyl-2-aminotetralin (7-OHDPAT). Cocaine SA animals showed a decreased overall CBV response to this drug, except in the globus pallidus. The hypothalamus showed a negative CBV change in response to cocaine challenge, similar to that noted with the D3 agonist, and showed a smaller response in the cocaine SA animals than in the controls. Given the good coupling of cerebral hemodynamics with dopamine dynamics previously observed with pharmacological magnetic resonance imaging, these data suggest that increased persistence of dopamine in the prefrontal cortex may be responsible for some of the behavioral alterations observed subsequent to chronic cocaine use.

Cocaine self-administration leads to alterations in temporal responses to cocaine challenge in limbic and motor circuitry.

Chronischer Konsum von Kokain ist dauerhafte Ver&auml;nderungen im Gehirn-Stoffwechsel, Schaltungen und Rezeptor-Eigenschaften zugeordnet. Bei Tieren, die ausgebildet, um Kokain auf einem festen Verh&auml;ltnis 5 Zeitplan der Bewehrung sowie Kochsalzl&ouml;sung paarte Steuerelemente, nach 28 Tagen Kokain-Abstinenz Selbstverwaltung verwendet wir Neuroimaging mit pharmakologische Magnetresonanztomographie Ver&auml;nderungen als Reaktion auf Kokain (0,5 mg/kg) zu beurteilen. Wir versehen die zerebralen Blut Volumen (CBV) Kurven f&uuml;r volle Breite H&auml;lfte-Maximum (FWHM) sowie CBV-Peak-ansprechen. Es gab deutliche Steigerungen in der FWHM der Antwort Kurven in das Kokain selbst&auml;ndigen (SA) Tieren gegen&uuml;ber Kochsalzl&ouml;sung paarte Steuerelemente in der medialen pr&auml;frontalen Kortex (mPFC) und dem Putamen/Putamen (CPu) und Steigerung der Peak CBV im Motorkortex M1, CPu und Pedunculopontine tegmental Kern. Funktionelle Konnektivit&auml;t Analyse zeigte erh&ouml;hte Korrelationen in das Kokain SA Ratten nach akuter Kokain Herausforderung, vor allem in der S1, mPFC und Thalamus. Wie D3-Rezeptor-Ausdruck postuliert wird, um nach chronischen Kokain-Gabe zu erh&ouml;hen, haben wir auch die Antwort auf 0,2 mg/kg die D3-lieber Agonist 7-hydroxy-N,N-di-n-propyl-2-aminotetralin (7-OHDPAT) gepr&uuml;ft. Kokain SA Tiere zeigten eine verminderte Reaktion auf dieses Medikament insgesamt CBV au&szlig;er im Globus Pallidus. Der Hypothalamus zeigte eine negative Ver&auml;nderung der CBV Reaktion auf Kokain Herausforderung, &auml;hnlich wie mit der D3-Agonist, zur Kenntnis genommen und zeigte eine kleinere Response in das Kokain SA Tiere als in den Steuerelementen. Angesichts die gute Kopplung von zerebrale H&auml;modynamik mit Dopamin-Dynamik, die zuvor mit pharmakologische Magnetresonanztomographie beobachtet, zufolge diese Daten erh&ouml;hten Persistenz von Dopamin im pr&auml;frontalen Kortex f&uuml;r manche die Verhalten-&Auml;nderungen beobachtet im Anschluss an chronischer Kokainkonsum verantwortlich sein kann.

Kokain Selbstverwaltung f&uuml;hrt zu Ver&auml;nderungen im zeitlichen Antworten auf Kokain Herausforderung in limbische und motor Schaltung.

Deviation of dopamine homeostasis is known to be associated with disorders like drug addiction and Parkinson's disease. As dopamine function is tightly regulated within the basal ganglia circuitry, cortical perturbation would lead to modulation of dopaminergic activity in the striatum. We proposed and tested if somatosensory activity such as forepaw stimulation could modulate dopaminergic function. Specifically, we tested in rats if electrical forepaw stimulation (EFS) could attenuate dopamine release in the brain if dopamine is excessive, and boost dopamine release if dopamine is deficient. We had previously demonstrated that EFS effectively attenuated excessive DA concentration in the striatum. We now show in this manuscript with fMRI that EFS boosted DA release on two DA deficient conditions: (1) with quinpirole challenge, and (2) partial Parkinsonism model (PD). Quinpirole alone decreased dopamine release and thus the cerebral blood volume (CBV) that was restored by EFS. EFS also succeeded in increasing CBV in the basal-ganglia circuitry of the PD rats, but not in the controls. Context-dependent connectivity analysis showed increased connectivity during the basal state in the PD rats, compared with the controls. This "enhanced" yet abnormal connectivity of PD rats was reduced post-EFS. Our results suggest that EFS resets the deficient DA system by partially increasing DA release, in the meanwhile lessening the need for recruiting extra functional network in the basal ganglia circuitry. This study shows not only the capacity of peripheral stimulation to perturb neurotransmitter function, but also the potential of peripheral stimulation to restore neurotransmitter homeostasis. Synapse, 2012. Â© 2011 Wiley Periodicals, Inc.

Restoring cerebral dopamine homeostasis by electrical forepaw stimulation: An FMRI study.

Abweichung der Dopamin-Hom&ouml;ostase ist bekannt, dass Krankheiten wie Drogensucht und der Parkinson-Krankheit zugeordnet werden. Dopamin-Funktion innerhalb der Basalganglien-Schaltung streng geregelt ist, w&uuml;rde kortikale St&ouml;rung zu Modulation der dopaminergen Aktivit&auml;t im Striatum f&uuml;hren. Wir vorgeschlagen und getestet, ob somatosensorische Aktivit&auml;t wie Forepaw Stimulierung dopaminergen Funktion modulieren kann. Insbesondere haben wir bei Ratten getestet, wenn elektrische Forepaw Stimulierung (EFS) Freisetzung von Dopamin im Gehirn d&auml;mpfen k&ouml;nnte, wenn Dopamin ist &uuml;bertrieben und Erh&ouml;hung von Dopamin-Freisetzung, wenn Dopamin mangelhaft ist. Wir hatten zuvor nachgewiesen, dass EFS wirksam &uuml;berm&auml;&szlig;ige DA Konzentration im Striatum abgeschw&auml;cht. Jetzt zeigen wir in diesem Manuskript mit fMRI, dass EFS DA Release auf zwei DA unzul&auml;nglichen Bedingungen gesteigert: (1) mit Quinpirol Herausforderung, und (2) teilweise Parkinsonismus Modell (PD). Quinpirol allein verringert Dopamin-Freisetzung und damit des zerebralen Blutvolumens (CBV), die durch EFS wiederhergestellt wurde. EFS konnte auch steigern CBV in die basal-Ganglien-Schaltung der PD Ratten, aber nicht in den Steuerelementen. Kontextabh&auml;ngig Konnektivit&auml;t Analyse zeigte verbesserte Konnektivit&auml;t w&auml;hrend der basalen Zustand in der PD-Ratten, verglichen mit den Steuerelementen. Diese &quot;Erweiterte&quot; noch abnorme Konnektivit&auml;t von PD Ratten war reduziert Post-EFS. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass EFS setzt das mangelhafte DA-System durch die teilweise Erh&ouml;hung DA Freigabe, in der Zwischenzeit vermindern die Notwendigkeit f&uuml;r die Rekrutierung von zus&auml;tzlichen funktionalen Netzwerk in die Basalganglien-Schaltung. Diese Studie zeigt nicht nur die F&auml;higkeit der periphere Stimulation, Neurotransmitter-Funktion zu verl&auml;ngern, sondern auch das Potenzial der periphere Stimulation, Neurotransmitter-Hom&ouml;ostase wiederherzustellen. Synapse, 2012. &copy; 2011 Wiley-Zeitschriften, Inc.

Article	Year
Radiolabeling and biodistribution of methyl 2-(methoxycarbonyl)-2-(methylamino) bicyclo[2.1.1] -hexane -5-carboxylate, a potential neuroprotective drug. Life sciences\| PubMed ID: 12865097	2003
Mapping of brain function after MPTP-induced neurotoxicity in a primate Parkinson's disease model. NeuroImage\| PubMed ID: 14568476	2003
3-Nitropropionic acid-induced neurotoxicity--assessed by ultra high resolution positron emission tomography with comparison to magnetic resonance spectroscopy. Journal of neurochemistry\| PubMed ID: 15147513	2004
Mapping interactions between dopamine and adenosine A2a receptors using pharmacologic MRI. Synapse (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 15529335	2005
Brain hemodynamic changes mediated by dopamine receptors: Role of the cerebral microvasculature in dopamine-mediated neurovascular coupling. NeuroImage\| PubMed ID: 16459104	2006
High resolution spatial mapping of nicotine action using pharmacologic magnetic resonance imaging. Synapse (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 16715493	2006
Inhibition of stimulated dopamine release and hemodynamic response in the brain through electrical stimulation of rat forepaw. Neuroscience letters\| PubMed ID: 18178315	2008
Electrical stimulation modulates the amphetamine-induced hemodynamic changes: an fMRI study to compare the effect of stimulating locations and frequencies on rats. Neuroscience letters\| PubMed ID: 18722508	2008
Dopaminergic response to graded dopamine concentration elicited by four amphetamine doses. Synapse (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 19484725	2009
Pharmacologic neuroimaging of the ontogeny of dopamine receptor function. Developmental neuroscience\| PubMed ID: 20523024	2010
Imaging brain regional and cortical laminar effects of selective D3 agonists and antagonists. Psychopharmacology\| PubMed ID: 20628733	2010
Cocaine self-administration leads to alterations in temporal responses to cocaine challenge in limbic and motor circuitry. The European journal of neuroscience\| PubMed ID: 21896062	2011
Restoring cerebral dopamine homeostasis by electrical forepaw stimulation: An FMRI study. Synapse (New York, N.Y.)\| PubMed ID: 22170513	2012

Y. Iris Chen

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